2017-2018抗体药物研发回顾与展望

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2017-2018抗体药物研发回顾与展望第1张

近二十年来，生物技术药物得以迅猛发展。据统计，生物制剂的全球销售额在2015年达到2000亿美元，到2019年底预计将超过3860亿美元。这其中，抗体类药物占据巨大份额。从1986年首个抗体药物Orthoclone OKT3获批上市，经过30年的发展，截至2017年上半年，FDA累计批准上市了70余种抗体药物。2014年以来，抗体药物进入爆发阶段，短短三年多的时间有超过30款抗体药物获批上市。2016年是FDA监管批准的“小年”，仅批准了22个原创新药，而抗体药物多达7个。2017年抗体药物研发继续迅猛增长，并且这一趋势有望延续至2018年；这一年FDA批准上市的抗体药物有10种。截至2017年12月1日，有9类抗体药物在美国或欧洲处于监管审查阶段，预计将在2018年底获批上市。根据制药公司的官方声明及临床试验情况，预计将有12种处于临床后期的抗体药物会在2018年底提交上市申请，这其中有8种为非癌症适应症药物，4种为抗癌药物。

2017-2018抗体药物研发回顾与展望第2张

Brodalumab

2017-2018抗体药物研发回顾与展望第3张

最初由安进(Amgen)研发，之后阿斯利康(AstraZeneca)和日本协和发酵麒麟株式会社(Kyowa Hakko Kirin)获得了该药的研发授权(2015年阿斯利康将此药授权于Valeant公司，2016年又授权给利奥制药)。Brodalumab于2016年7月4日获得日本PMDA批准，2017年2月15日获得美国FDA批准，2017年7月17日获得欧洲EMA批准上市。该药由日本协和发酵麒麟株式会社在日本地区销售，商品名为Lumicef®；由Valeant在美国市场销售，商品名为Siliq®；由利奥制药在欧洲市场销售，商品名为Kyntheum®。

Brodalumab是一种白细胞介素17受体A (IL17RA)的抑制剂，能结合IL17RA并阻止其与IL-17A、IL-17F及其它类型IL-17的结合，抑制银屑病相关炎症应答反应。该药批准的适应症为寻常型银屑病(包括斑块状银屑病)、银屑病性关节炎、脓泡型银屑病和红皮症型银屑病。

FDA在审核了Siliq的三期临床数据后，表示Siliq可以帮助相当数量的中重度斑块状银屑病患者临床受益，实现总体清除。在涉及2400名病人的两个重复比较试验中，210mg剂量组Siliq的受试病人，达到总体清除的患者人数约为Ustekinumab受试组的两倍。基于上述原因，FDA批准了Siliq的上市申请。Lumicef®、Siliq®和Kyntheum®是皮下注射液，每只1.5mL注射器含210mg Brodalumab。推荐剂量为每周一次，每次210mg，首次于第0、1、2周给药，此后每两周一次。

Avelumab

2017-2018抗体药物研发回顾与展望第4张

第一个用于MCC的PD-1药物，由默克雪兰诺(Merck Serono)研发，于2017年3月23日获得美国FDA批准，2017年9月18日获得欧洲EMA批准，2017年9月29日获得日本PMDA上市，并由默克雪兰诺和辉瑞(Pfizer)在美国、欧洲和日本市场共同销售，商品名为Bavencio®。

Avelumab是一种靶向于程序性细胞死亡配体(PD-L1)的全人源IgG1λ型单克隆抗体，能结合PD-L1并阻止其与受体PD-1和B7.1的结合。该药批准用于治疗Merkel细胞癌(成人或12岁以上儿童)和晚期或转移性尿路上皮癌。

FDA批准该药物的依据是一个叫做JAVELIN Merkel 200的二期临床试验。在这个88人参与的临床试验中，Avelumab的客观应答率为33%，其中11%为完全应答。和其它PD-1药物一样，很多病人应答相对持久，45%的病人应答达到一年。Avelumab在MCC获得优先审批资格，此次批准是通过FDA加速审批通道。Bavencio®是一种静脉滴注液，每瓶含200mg/10mL Avelumab溶液。推荐剂量为每次10mg/kg，静脉滴注60分钟以上，每两周一次。

Dupilumab

赛诺菲(Sanofi)和再生元(Regeneron)共同开发的一种白细胞介素-4 (IL-4)受体阻断剂，2017年3月28日获得美国FDA批准上市，2017年9月27日获得欧洲EMA批准，2018年1月19日获得日本PMDA批准上市，商品名为Dupixent®。

Dupilumab是一种全人源IgG4型IL-4/IL-13单抗，获得过突破性疗法资格，以优先审评方式获批，是FDA批准的首个治疗特应性皮炎的生物制品。Dupilumab单抗能够特异性地与IL-4α受体亚单位结合，高效阻断细胞因子IL-4和IL-13介导的信号通路。部分研究结果显示经Dupilumab单抗治疗的患者，表皮增值下调以及皮肤屏障功能基因上调的状况均可以得到不同程度的改善。同时，Dupilumab单抗还可以抑制与皮肤屏障功能相关的T细胞活化基因的表达以及相关的炎症通路。

特应性皮炎是一种常见的复发性、慢性炎性皮肤疾病，患者通常表现为以炎症和瘙痒为特点的慢性皮疹。中重度特应性皮炎患者通常全身绝大部位皮肤长满红疹，引发强烈持续的瘙痒、皮肤干燥、结痂、渗液，治疗药物非常有限。特应性皮炎影响1800万~2500万美国人，其中婴儿和儿童占8%~18%，大约30万成人亟需治疗药物。采用Dupilumab治疗四周之后，患者的破损皮肤可以得到修复。鉴于目前市场上缺乏针对中度至重度特应性皮炎的安全有效药物，加上Dupilumab单抗在用于该疾病治疗的研究中表现良好，FDA于2014年11月授予Dupilumab单抗突破性治疗药物资格。该药批准的适应症为局部治疗不可控或治疗不当的中度至重度异位性皮炎。Dupixent®是一种皮下注射液，每支预填充注射器含300mg/2mL Dupilumab溶液。推荐剂量为首次600mg(每次300mg，不同位点给药两次)，此后每次300mg，隔周一次。

Ocrelizumab

2017-2018抗体药物研发回顾与展望第6张

该药是基因泰克(罗氏的子公司)开发的一种靶向于CD20的单克隆抗体，2017年3月28日获得美国FDA批准，2018年1月8日获得欧洲EMA批准上市，并由基因泰克在美国市场销售，由罗氏在欧洲市场销售，商品名为Ocrevus®。

Ocrelizumab是一种人源化IgG1型单克隆抗体，能结合B细胞及其前体细胞表面的CD20，诱发抗体依赖的细胞毒作用和补体介导的细胞毒作用。该药批准的适应症为复发或原发进行性多发性硬化症。

审批实验显示Ocrevus把PPMS病人恶化风险降低25%，这是第一个PPMS被批准的药物。Ocrevus®是一种静脉滴注液，每瓶含300mg/10mL Ocrelizumab。推荐剂量为首次300mg，两周后再次给予300mg，随后每次600mg，每六个月给药一次。

Durvalumab

2017-2018抗体药物研发回顾与展望第7张

由MedImmune(阿斯利康的子公司)研发，于2017年5月1日获得美国FDA批准上市，商品名为Imfinzi®。Durvalumab是一种IgG1κ型单克隆抗体，可阻断程序性死亡配体1 (PD-L1)与PD-1、CD80(B7.1)分子的相互作用。该药批准用于局部晚期和转移性尿路上皮癌。PD-L1免疫疗法Imfinzi (Durvalumab)被批准上市的原因是基于以下试验结果：试验招募，共招募182名罹患晚期或转移性尿路上皮癌的患者先前接受了铂类化疗，但病情依旧出现了进展的患者。每两周，这些患者以静脉滴注的方式接受10mg/kg Durvalumab。试验结果：患者的客观缓解率达到了17%。而在PD-L1高度表达的95名患者中，客观缓解率更是达到了26.3%。Imfinzi®的推荐剂量为每次10mg/kg，静脉滴注60分钟以上，两周一次。

Sarilumab

2017-2018抗体药物研发回顾与展望第8张

由赛诺菲(Sanofi)和再生元(Regeneron)共同研发，于2017年5月22日获得美国FDA批准，2017年6月23日获得欧洲EMA批准上市，2017年9月29日获得日本PMDA批准上市，商品名为Kevzara®。

Sarilumab是一种靶向于白细胞介素-6 (IL-6)受体的IgGκ型单克隆抗体，批准用于接受一种或多种缓解病情抗风湿药(DMARDs)治疗后应答不足或不耐受的中度至重度类风湿性关节炎患者。

Kevzara的获批是基于全球性SARIL-RA III期临床项目的数据，该项目包括7个III期临床研究，涉及超过3300例活动性中度至重度RA成人患者，其中大部分患者对之前的治疗方案反应不足。SARIL-RA III期临床项目专注于对疾病修饰抗风湿药物(DMARDs，包括甲氨蝶呤)或肿瘤坏死因子-α (TNF-α)抑制剂应答不足的活动性中度至重度类风湿性关节炎(RA)成人患者群体，旨在广泛的患者中评估皮下注射Sarilumab作为单药疗法或联合传统的疾病修饰抗风湿药物(DMARDs，包括氨甲喋呤)在改善疾病症状和体征、抑制RA放射学进展方面的疗效和安全性。去年底公布的III期临床研究SARIL-RA-MONARCH的数据显示，对甲氨蝶呤治疗缓解不足或不耐受或不适用的活动性类风湿性关节炎(RA)成人患者群体中，与艾伯维重磅抗炎药修美乐(Humira，通用名：Adalimumab，阿达木单抗)相比，Sarilumab在改善临床症状和体征方面具有优越性，数据具有统计学显著差异。Kevzara®是一种皮下注射液，每支预填充的注射器内含150mg/1.14mL或200mg/1.14mL Sarilumab溶液。推荐剂量为每次200mg，每两周一次。

Guselkumab

2017-2018抗体药物研发回顾与展望第9张

由杨森(强生的子公司)研发，于2017年7月13日获得美国FDA批准，2017年11月10日获得欧洲EMA批准上市，商品名为Tremfya®。Guselkumab是一种IgG1λ型单克隆抗体，靶向于白细胞介素23 (IL-23)，能结合IL-23上的p19亚基，从而阻止IL-23与其受体结合。Tremfya是第一款，也是唯一获得批准的选择性靶向阻断细胞因子IL-23的生物制剂疗法(biologic therapy)，这类细胞因子在斑块性银屑病的发病中起关键作用。该药批准用于为准备系统治疗或者光疗的中至重度的成年斑块状银屑病患者。Tremfya获得FDA批准是基于一系列大型临床开发计划的积极结果，涉及3期VOYAGE1、VOYAGE2和NAVIGATE研究中的2000多名患者。Tremfya®是一种皮下注射液，规格为100mg/mL。推荐剂量为每次100mg，于第1、4周给药，此后每8周一次。

Inotuzumab Ozogamicin

2017-2018抗体药物研发回顾与展望第10张

由辉瑞公司和优时比联合开发，已于2017年6月30日获得欧洲EMA批准上市，后于2017年8月17日获美国FDA批准，2018年1月19日获得日本PMDA批准上市，并由辉瑞在欧盟、美国和日本上市销售，商品名为Besponsa®。

Inotuzumab Ozogamicin是一种由靶向CD22单克隆抗体和细胞毒性剂连接组成的抗体偶联药物(ADC)，这是一种几乎在所有的B-ALL患者癌细胞上表达的细胞表面抗原。当Inotuzumab Ozogamicin结合于B细胞上的CD22抗原时，它被内化至细胞，其中的细胞毒性剂被释放从而破坏细胞。Besponsa®被批准做为单一疗法用于治疗成人的复发或难治性CD22阳性的B细胞前体急性淋巴细胞白血病(ALL)，适用于至少接受过一种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗失败的患有费城染色体阳性(Ph+)的复发性或难治的B细胞前体急性淋巴白血病(ALL)的成人患者。Besponsa®可作为粉末浓缩物用于输注液，每瓶含有1mg Inotuzumab Ozogamicin。给药方式为静脉推注(滴注)，持续时间至少在1h以上。每个疗程的第1，8，15天给药，3～4周为一疗程。2013年，Inotuzumab Ozogamicin被欧洲EMA认证为治疗急性淋巴细胞白血病的孤儿药。

Benralizumab

2017-2018抗体药物研发回顾与展望第11张

Benralizumab已于2017年11月14日获得美国FDA批准，2018年1月获得欧洲EMA批准，2018年1月19日获得日本PMDA批准上市，商品名为Fasenra®。该药由BioWa公司(日本协和发酵麒麟株式会社的全子公司)原研，之后MedImmune公司(阿斯利康的子公司)获得了该药在日本和部分亚洲国家以外地区的哮喘相关研究授权，现由阿斯利康在美国、日本地区销售。

Benralizumab是一种人源化无岩藻糖基化IgGκ型单克隆抗体，靶向于白细胞介素5受体α亚基(IL-5Rα)，可结合嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞表面IL-5Rα，并通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)减少嗜酸性粒细胞数量，从而减弱哮喘的发病过程。Fasenra®是一种皮下注射液，每支与单剂量填充注射器内含30mg/mL的Benralizumab溶液。推荐剂量为每次30mg，四周一次，给药三次，此后每八周给药一次。

Emicizumab

2017-2018抗体药物研发回顾与展望第12张

2017年11月16日获得美国FDA批准上市，商品名为Hemlibra®。该药由中外制药(被罗氏控股)原研，在美国由基因泰克(罗氏的全子公司)上市销售。Emicizumab是一种人源化IgG4型单克隆抗体，具有双特异性抗体结构，靶向于凝血因子IXa和凝血因子X，可桥连活化的凝血因子IX和X，从而恢复凝血过程中缺失的凝血因子VIII功能。该药用于预防或减少使用凝血因子VIII抑制剂的成人和儿童A型血友病患者的出血事件频率。

Hemlibra®是一种皮下注射剂，规格为30mg/mL、60mg/0.4mL、105mg/0.7mL或150mg/mL。推荐剂量为每次3mg/kg，每周一次，给药四周，此后15mg/kg，每周一次。Emicizumab已被欧盟EMA(2013年)和美国FDA(2014年)认证为治疗A型血友病的孤儿药。2015年，该药被美国FDA认证为预防A型血友病的突破疗法。

处于FDA/EMA监管审查状态的抗体药物

截至2017年12月1日，总共有9款抗体药物在美国或欧洲进入了监管审查阶段，如下表所示。这其中的Ibalizumab，Burosumab，Tildrakizumab，Caplacizumab，Erenumab，Fremanezumab，Galcanezumab，Romosozumab等8种药物在全球尚未获得任何审批上市；而Mogamulizumab则在2012年3月20日于日本获得首次批准上市。

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