2017年FDA批准的小分子激酶抑制剂简介及合成路线

2017年是靶向激酶小分子抑制剂审批的“大年”，总共有7个新的小分子实体激酶抑制剂获批，打破历年审批数量的记录。蛋白激酶是一类催化蛋白质磷酸化反应的酶。它能把腺苷三磷酸(通常是ATP)上的γ-磷酸转移到蛋白质分子的氨基酸残基上，是细胞生命活动的重要使者，传递各种细胞外的信息，从而对外在刺激做出反应。

蛋白激酶主要分为两大类，即丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶。在过去的几十年间，各种研究已经证明蛋白激酶是一个理想的药物干预靶点。

Acalabrutinib

Acalabrutinib属于第二代BTK抑制剂，用于治疗罹患套细胞淋巴瘤且曾接受过至少一次治疗的成人患者，该药物曾获得FDA颁发的优先审评资格、突破性疗法认定和孤儿药资格。其结构如下：

其合成路线如下：

Neratinib

Neratinib是一种口服的不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，用于延长辅助治疗早期HER2过表达/扩增乳腺癌的成年患者，通过阻止通过表皮生长因子受体(EGFR)，HER1，HER2和HER4信号通路转导，达到抗癌的目的。其结构如下：

其合成路线如下：

Brigatinib

Brigatinib是一种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，用于治疗克唑替尼治疗后病情进展或不耐受的ALK阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，被FDA授予治疗克唑替尼耐药的ALK+NSCLC患者的突破性药物资格和孤儿药资格。其结构如下：

其合成路线如下：

Midostaurin

Midostaurin被美国食品和药物管理局(FDA)批准为化学疗法，用于新诊断为AML的成年患者，该药物为25年来新诊断的急性骨髓性白血病(AML)的首例新治疗方法。其结构如下：

其合成路线如下：

Ribociclib

Ribociclib是一种选择性细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂，Ribociclib和芳香酶抑制剂的联合治疗可能成为HR+晚期乳腺癌一线治疗的新标准。其结构如下：

其合成路线如下：

Abemaciclib

Abemaciclib是一种细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂，已于2015年10月收获了FDA的突破性药物资格。其结构如下：

其合成路线如下：

Copanlisib

Copanlisib是一款PI3K抑制剂，它能抑制PI3K-α和PI3K-δ两种激酶亚型，用于治疗罹患复发性滤泡性淋巴瘤，且已经接受了至少两次系统疗法的成人患者。基于其临床试验的出色数据，美国FDA曾授予这款新药优先审评资格。其结构如下：

其合成路线如下：

参考文献：

1.Current Opinion in Chemical Biology 2017, 39:126–132

2.WO2013010868

3.CN102731395

4.JP2017186345

5.WO2016192522

6.WO2010075074

7.US2013261113