一
19世纪，工业革命已经如火如荼地在欧洲大陆开展起来，面包和牛奶解决了大家的温饱问题，不过细菌感染导致的死亡依旧居高不下。
中医里面称细菌感染为瘴气，根据感染性疾病发病时发热的特点，多将其归纳为“热证”，常用的治疗手段是服用大量的凉性药物来清热解毒，像连翘、薄荷、桑叶、菊花、薄荷之类的药物。
如果你看到他在喝菊花茶，可能他不是想悠然见南山，他可能是想杀菌抗炎。
没有抗生素的日子里，人类体会到了被细菌支配的恐惧，各种瘟疫、鼠疫横行，死亡的人数都是以万计。历史上最骇人听闻的惨剧莫过于伦敦的鼠疫了，不过，也就没有后来牛顿躲避鼠疫回老家的微积分、万有引力定律发现了。
天灾面前，大家都感到了淡淡的忧伤：难道没有一个药物能够拯人类于细菌，力挽狂澜于既倒吗？
二
那时候的年代很混乱，战乱纷飞，各国为了争夺资源、领土一言不合就干架。因为外科手术导致细菌感染带来的死亡和战争一样让人触目惊心：手术后病人的死亡率高达40%-60%，美国内战期间使用的杀菌剂是强腐蚀性的硝酸！
知识限制了他们的想象力，不过也说明了医生面对细菌感染的无可奈何！
1867年，李斯特在好基友巴斯德那里了解微生物的知识，把苯酚作为杀菌剂，来防止感染。
虽然苯酚用于室内和手术器械杀毒上效果不错，可是它对于皮肤以及身体器官依旧具有腐蚀性。后来改用了更加温和的硼酸，手术死亡率得到了急剧下降。
20世纪30年代，美国医学会就推荐醇类作为化学消毒试剂，手术消毒的情况有了进一步的改善。
消毒试剂无法深达病灶，对于已经存在的细菌感染无法治愈，细菌感染像黑云一样依旧高挂着，时刻准备化作倾盆大雨席卷大地。
如何做出有效的抗菌药物是当时的难题，也是当时药物研发的风口，拨动了无数科学家的心弦。
三
1901年，Ehrlich发现了化合物砷矾纳明(Ehrlich 606，指Ehrlich测试的第606个化合物)用于治疗梅毒，拉开了抗菌药物的序幕。
1932年，秋风飒飒，房间里不时传出一个男人的叹气和低声抽泣，他是德国细菌学实验主任 - 多马克。此时的他已经步入中年，没有为油腻的问题而担心，却因为一件事情郁郁寡欢。他的女儿因为链球菌感染引起了严重的败血症，生命危在旦夕，即使手术截肢也不一定有用。
灯光下映照出他疲倦的脸，默默点上一根烟，望向了城市的边际线：肯定还有办法的。
此时他在公司里面主管合成各种染料来找到抗菌药物的项目，通过对链球菌感染的老鼠注射染料，他发现4-(2,4-二氨基苯基)偶氮苯磺酰胺(百浪多息)。
在女儿不住的哭泣声中，他把大剂量的百浪多息注射进去了。幸运的是，他女儿痊愈了，他也长舒一口气，那颗肿胀的心此刻也平静了下来。
每次看到这个故事，我都会热泪盈眶，对一个伟大父亲肃然起敬，同时感叹当时面对细菌的无奈。
后来研究发现，百浪多息在体外没有活性，真正的活性成分来自于它代谢生成的磺酰胺。
磺胺结构类似于对氨基苯甲酸(细胞合成叶酸的必要成分)的结构，可以拮抗叶酸的合成，具有干扰细菌的生长。
可惜不久之后，细菌便对磺胺药物产生了抗药性。
深夜里，无数的患者，听着死神的脚步声，眼神迷离，医药工作者，看着病人一个个病入膏肓，手足无措惋惜恸哭：难道人类在细菌面前就如此没有尊严吗？
四
时间回到1928年，在百浪多息发现四年前，伦敦圣母玛利亚医院一件昏暗的楼房里，一个细菌培养皿被放在实验台上没有被清理掉，医生弗莱明此刻没有选择加班。
此刻他的眼睛里满满都是诗和远方，给自己放了两个假期，有点任性。可能是太期待海边的沙滩、微风，走的时候太着急，连窗子都忘了关。
在休假happy的弗莱明，接下来的两周，那块培养皿上将发生一件足以载入史册的故事：当时伦敦的天气变化太快，先是冷了九天，后来六天气温急剧升高。葡萄球菌培养皿上有一部分长了一块霉菌，中间的葡萄球菌被溶解了显得格外亮眼。
天气变化、楼下一个教授正在用霉菌做实验，窗子忘了关……孕育了一场伟大的革命。
重要的事情说三遍：太幸运，太幸运，真的太幸运了！
接下来的故事大家也就耳熟能详，弗莱明对于这块培养皿产生了好奇心，没有扔掉它，大胆设想小心求证，分离得到了一种具有很强抑制细菌生长的物质-青霉素。
不过后来事情没有按照剧本一样顺利发展谢幕下去，一颗新星冉冉升起，黯淡无光，没有引起太大的波澜，属于青霉素的辉煌还没有开始。
1929年，弗莱明发表了青霉素的论文，结束了该课题的研究。
演讲的舞台上，个头不高的弗莱明，语调沉闷，支支吾吾时常停顿，显得不是非常自信。台下，观众昏昏欲睡，不时和周边的人聊起八卦起来，对他的freestyle不是特别感兴趣。
因此，弗莱明的论文就像滴入长江的一滴水一样，在医学界没有特别大的影响力。
1935年某个傍晚，英国牛津大学一角，周围是死一般的寂静，弗洛里和钱恩在看完弗莱明的论文后两眼发光，拍着桌子显得非常激动。
在接下的白昼黑夜中，他们完成了青霉素的分离、化学、生物学的研究。在动物和人身上都进行了实验，不过由于当时分离青霉素的量很少，每次都要从病人的尿液样品中萃取进行重复利用。
为了给当时二战的反法西斯同盟提供足够的青霉素，他们找到了更高产的霉菌，和美国三家制药巨头一起不断优化生产工艺。
在二战的结束那一年，弗莱明、弗洛里和钱恩一同获得了诺贝尔生理医学奖，青霉素也一跃成为了当时的传奇药物，开始了自己霸气侧漏的道路。
五
一场针对于从大自然菌体中筛选出抗生素的运动正式开始。
1943年于灰色链霉菌中分离得到链霉素，可以杀灭革兰氏阴性菌，和针对革兰氏阳性菌的青霉素相辅相成。
1948年于头孢菌中分离得到头孢菌素，辉瑞从土壤样品中分离得到四环素，1950年利来科学家分离得到万古霉素，1970年从菲律宾的土壤中分离得到红霉素……
与此同时，化学合成的抗菌药物也被推向了新的高度，对氨基水盐酸、异烟肼、喹诺酮……相继问世
大家对于各种抗生素和抗菌药物的作用机制也更加明朗。
在青霉素、链霉素等多个天然抗生素和喹诺酮等合成杀菌药物的帮助下，我们和致病细菌的搏斗中略占上风。
金鳞岂是池中物，一遇风云变化龙。作为地球上更加古老的生物，细菌也不会轻易go die的。
随着抗生素的滥用，人类对于细菌施加的“自然选择”压力增大，它们突变的频率加快了，更多具有耐药性的变异菌株陆续被发现了。
根据世界卫生组织公布的数据，每年因为耐药性细菌感染的肺炎而造成的儿童死亡人数就超过了180万。
而自上世纪80年代以来，获准上市的新抗菌药物数量却在逐年减少，如1998-2002年间仅有6种新抗菌药物获得上市许可，而在随后的4年间更是减至3种。
六
仅仅只过了六七十年，耐药细菌就又开始磨刀霍霍向猪羊，准备突破抗生素的封锁线了。
其中，避免滥用抗生素和误用抗生素是一方面，新的抗菌药物也变得更加急迫。
新世纪以来， 一共有32个新化学实体的抗菌药物和2个β-内酰胺酶抑制剂的复方抗菌药物投放市场。
图片来源于参考文献2
抗菌药物的方向也更加多样化：
①对现有的抗生素进行结构修饰，提高抗菌谱、降低毒副作用，克服耐药性问题等。
②鉴于从天然菌体中筛选出天然抗生素更加困难，研究中心应该放到合成抗菌药物上，如噻唑烷酮类和喹诺酮类抗菌药物。
③随着分子诊断和靶向治疗的发展，应该倾向于使用窄谱抗生素，杀鸡焉用牛刀。
④根据微生物的基因组序列靶标进行高通量筛选获得新的先导化合物。
⑤联合治疗遏制耐药性的趋势。
⑥目前临床上使用的抗生素都是以细菌的蛋白质合成、细胞壁合成等重要生命代谢过程为靶点，直接杀死微生物。细菌也逐渐适应了这种生存压力，寻找新的靶点开发抗菌药物成为了如今的希望所在。
⑦从天然动植物中继续寻找天然抗生素。
参考文献：
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[2]、陈代杰. 新世纪以来全球新型抗菌药物研发及前沿研究进展[J]. 中国抗生素杂志, 2017, 42 (3):161-168.
[3]、简岩. 抗生素滥用:一个沉重的话题[J]. 百科知识,2009(9):1-1.
[4]、王菊仙, 冯连顺, 刘明亮. 抗菌药物研发进展[J]. 国外医药抗生素分册, 2010, 31(1):13-18.
[5]、George Karam, Jean Chastre, Mark H. Wilcox, et al. Antibiotic strategies in the era of multidrug resistance[J]. Critical Care, 2016, 20(1):1-9.
[6]、抗菌药物新药研发进展概述，陈迹。
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