抗衰老药物研究简介
衰老是一个复杂和渐进的生物学过程，涉及每一个器官和组织广泛的慢性改变，并且和多种疾病相关联，衰老学家虽然提出了许多学说，但迄今还不能确定衰老的原因。在过去的几十年里，通过治疗干预措施，极大地提高了人类的预期寿命。相应的，衰老也成为大多数人类疾病的主要危险因素，包括糖尿病、心血管疾病、神经系统疾病和癌症以及其他老年综合症，如跌倒、虚弱和失禁等。虽然老化是一个不可避免的过程，但研究表明它具有很大的可塑性，其进展速度具有可调节性。近些年有关衰老的机制研究取得了巨大进展，从分子及细胞层面可分为9大标志性事件，如下图所示。这些共同的重要事件主要有基因组的不稳定性、端粒损耗、表观遗传学改变、蛋白稳态丧失、营养状况感知紊乱、线粒体功能紊乱、细胞衰老、干细胞衰竭及细胞间通讯的改变等。
The Hallmarks of Aging
自古以来人类便痴迷于延年益寿的各类研究和尝试；而近年来对衰老机理的理解使得对衰老过程进行一定的干预成为现实。三十多年前，daf-2基因被发现能够控制秀丽隐杆线虫的寿命。此后，多种信号通路据报道可直接或间接的影响衰老的表型，如insulin/IGF-1、mTOR、AMPK及sirtuin等。这些发现也直接导致了很多候选药物化合物的发现，通过激活或抑制某些蛋白分子而靶向于多种信号通路。各类抗衰老措施已被用于不同生物体的延迟衰老过程中，包括热量限制、激素疗法、抗氧化补充剂、自噬诱导剂、senolytic类药物、端粒酶的激活、表观遗传学调节等，后者的靶点包括DNA甲基转移酶、组蛋白去乙酰化酶HDAC、组蛋白乙酰基转移酶HAT、非编码的miRNA及潜在的sirtuin激活剂等，尽管很多方法的抗衰老临床疗效尚不确定。本文即对目前相对较为新颖，潜力较大的抗衰老药物研究策略做一简要总结。
热量摄入限制(CR)及类似物
Overview of CR-associated signaling and some of its key players
热量限制(Caloric restriction，CR)指在提供生物体充分的营养成分如必需氨基酸、维生素等，保证生物体不发生营养不良的情况下，限制每日摄取的总热量，又称为饮食限制(Dietary restriction，DR)。McCay等于1935年首次报道CR延长大鼠寿限，迄今70余年来，大量实验已表明CR是除遗传操作以外最强有力的延缓衰老方法，被称为衰老研究领域最重大的发现。同时CR还推迟和降低多种老龄相关疾病如肿瘤、心血管疾病、2型糖尿病等发病。CR已经成为衰老机制及干预措施研究的一个重要模型，并且已有不少研究探索如何在人类实行CR疗法。
通过热量限制来对抗衰老的作用机制尚未被完全阐明；其潜在的作用信号通路有四条来关联个体的营养状态与促进长寿的效应，分别是AMPK、胰岛素-胰岛素样生长因子1、mTOR信号通路的抑制及sirtuins分子的激活。这些机制主要是直接或间接调控细胞生长、线粒体功能和自噬。对于人类而言，热量限制是一个相当严格的长期干预过程，需要坚定的决心和较强的自我控制能力。初步的人类试验也报告了一些负面后果，如骨质疏松、性欲减退、无法调节体温和丧失体力及耐力等。另外，还有部分学者开展间歇性进食在抗衰老领域的研究。
能量限制的策略已在很多低等动物开展的实验中证明了其抗衰老效果，但真正在人类身上应用却困难重重；这一矛盾也导致了热量限制类似物CRM的出现。这类化合物可以在实际上没有降低热量摄入的情况下，使体内产生类似于能量限制的效果，从而有利于个体的健康和长寿。CRM方法是抗衰老干预的最佳策略之一。
葡萄糖代谢及吸收抑制：
高血糖和高胰岛素血症是老年人常见的两种主要疾病。高血糖引起的氧化应激导致的晚期糖基化终末产物诱发许多退行性疾病，如糖尿病、动脉粥样硬化、慢性肾脏病和阿尔茨海默病等。有证据表明高胰岛素血症引起的氧化应激会导致氧化蛋白的积累。众所周知，热量限制可以通过降低葡萄糖和胰岛素的循环水平来提高胰岛素敏感性。因此，对于热量限制类似物CRM的开发而言，降低血浆胰岛素及葡萄糖水平是一类有效的策略。
1998年，糖酵解抑制剂2-脱氧-D-葡萄糖(2DG)开始被认为是第一种热量限制类似物，据报道可以降低大鼠的体温及循环胰岛素水平。2DG是一种葡萄糖类似物，为葡萄糖代谢抑制剂，通过作用于己糖激酶(hexokinase)来抑制糖酵解。该化合物不仅可以增加线虫的生命周期，且对大鼠进行短期摄入后会产生类似热量限制时的表型特征；另外也被发现对于一些神经系统疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病典型等是有益的，并减缓缺血导致的脑损伤。2011年，有研究表明2DG可通过线粒体ROS激活的AMPK过程而在培养的表皮细胞中诱导产生自噬。
尽管文献研究表明热量限制与服用2DG产生的效应类似，但有研究表明摄入含2DG饮食的大鼠会患有肾上腺肿瘤、心脏毒性并增加死亡风险。其他一些糖酵解酶的抑制剂或葡萄糖摄取阻断剂也有可能成为有效的热量限制类似物，常见的有glucosamine、mannoheptulose及iodoacetate等，作用靶点分别为己糖激酶及甘油醛-3-磷酸异构酶。Acarbose是一类葡萄糖摄取阻滞剂，已广泛应用于2型糖尿病的治疗20多年。该化合物可做用于α-葡萄糖苷酶组织小肠中的淀粉分解为双糖，导致肠内葡萄糖吸收减少，从而造成血液中葡萄糖水平低下的状况。最近的一项研究表明，口服1%的阿卡波糖即可增加小鼠寿命的中位数及最大值。尽管如此，阿卡波糖似乎具有性别选择性，对雄性的影响比雌性更为明显，寿命增加率分别为22%及5%。另外，实验中还观测到阿卡波糖可以降低体重、血糖、胰岛素和IGF-1水平等效应。
生长激素/IGF-1信号轴抑制剂：
Main pathways in endocrine regulation of growth
近期有研究表明，减少个体的促生长活性同延缓衰老速度、推迟与年龄相关疾病的发病及高龄所带来的风险存在关联性。IGF-1全称为类胰岛素生长因子1，由肝脏响应生长激素而分泌。大量文献报道了通过基因工程影响GH和IGF-1信号所带来的热量限制效应对延长寿命的影响，包括线虫、果蝇和老鼠等。另外，在小鼠及人体中，降低GH/IGF-1活性可保护机体免于癌症及糖尿病的侵袭，两者均与个体年龄相关。对生长激素释放基因敲除小鼠的研究表明，小鼠个体生存中位数及最大寿命显著增加，同时显著降低了血清IGF-1水平、体重、血糖、血浆胰岛素、甘油三酯和胆固醇水平，同时伴有血浆瘦素水平、脂联素水平及胰岛素敏感性的上升。而在患有遗传性GH敏感性缺失的Laron综合征人群中，癌症及糖尿病发生的概率大大下降。因此，通过结合生长激素受体而抑制生长激素信号的传递，是延长个体生命的可行性策略之一。
AMPK激活剂：
Summary of a selection of target proteins and metabolic pathways regulated by AMPK
AMPK (AMP激活的蛋白质激酶)是一种保守的异源三聚体蛋白质激酶，其酶活力能够被AMP上调。该蛋白质激酶能够通过感受细胞能量状态来维持真核细胞的ATP生成和消耗的平衡，即能量稳态。同时，AMPK在调控细胞生长和增殖、建立和稳定细胞极性、调节动物寿命、调控生理节律等方面也起着重要作用。AMPK可通过AMP/ATP比例来感知细胞内的能量状态；另外有研究表明，ADP的结合同样有助于AMPK的激活。一旦激活，AMPK即可触发包括糖酵解和脂肪酸氧化在内的ATP合成过程。有意思的是，AMPK的激活也是迄今为止人类了解的最为清晰的mTOR信号抑制效应的胞内触发者。
近期很多药物已被证明可通过激活AMPK信号通路而对机体产生有益效应。这其中，最有希望的候选药物是二甲双胍，一类被广泛用于2型糖尿病治疗的药物。二甲双胍可以降低葡萄糖在胃肠道的吸收，减少肝脏糖异生并增加胰岛素敏感性。二甲双胍并不直接激活AMPK，而是通过抑制线粒体呼吸链复合物Ⅰ活力而导致胞内AMP/ATP比率上升。临床研究及对线虫、小鼠模式生物的研究均表明二甲双胍对生命体的健康寿命有益。除糖尿病外，二甲双胍也被报道可降低心血管疾病、癌症及癌症所导致的死亡等风险。这些发现都表明，二甲双胍是一类理想的抗衰老药物。
阿司匹林及其代谢物水杨酸是一种常用的镇痛抗炎药，已被证明是AMPK的变构激活剂。阿司匹林是一种乙酰化试剂，可以乙酰化环氧合酶活性位点的丝氨酸残基；该化合物似乎可以降低人类患癌症的风险。据报道，阿司匹林科技增加小鼠的中位数寿命，而不是最大寿命。在人类结肠癌细胞中，阿司匹林被发现可以抑制mTOR信号和激活AMPK信号通路。阿司匹林对衰老的调节作用使其成为热量限制类似物研究的重要目标之一。
抑制mTOR信号通路：
mTOR signaling pathways
另一种能够感知细胞营养状态并能产生长寿效应的分子为mTOR，分子量约为289kDa且在真核生物中高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族。mTOR家族包括两个蛋白复合体mTORC1和mTORC2，参与调节Akt活性。mTORC1在蛋白的从头合成、细胞自噬及细胞生长过程中扮演重要角色，在细胞内养分充足条件下被激活并与PI3K/AKT、Ras/MAPK及AMPK信号通路互相影响，最终将胞内的营养状态同生长相关过程关联。当环境营养充足时，mTOR关闭应激状态及自噬过程，通过磷酸化4EBPs及S6激酶而激活蛋白质翻译过程。mTOR信号通路的促进长寿作用最早发现于2003年，携带有mTOR突变的线虫寿命几乎翻倍。此后，大量基于线虫及果蝇的研究进一步确认了下调mTOR信号通路对增加预期寿命及产生热量限制效应，改善健康状况的影响。
雷帕霉素(Rapamycin)是一种免疫抑制药，当人体移植了新的肾脏或其他器官后，会自然产生排异，而雷帕霉素能抑制这种反应。自1999年美国FDA批准雷帕霉素作为器官移植患者的药物后，迄今已拯救了数以万计移植患者的生命。近10多年来，研究表明雷帕霉素不仅可延缓与衰老相关的疾病，如癌症、心脏病和老年痴呆的病情进展，延长生命，还能推延正常衰老所带来的多种影响。
真正使人们对雷帕霉素可以延缓衰老留下深刻印象的实验是2009年，一项由美国国立卫生研究院(NIH)资助的大规模研究(由3个著名研究抗衰老单位同时进行)。结果发现雷帕霉素及其衍生品可延长小鼠的寿限，使雄性小鼠寿命延长了9%，而雌性小鼠延长了14%。这是科学家首次证明一种药物能够延长哺乳动物的生命周期。2012年上述3个研究单位在后续的小鼠研究中发现，雷帕霉素能减缓肌腱的硬化速度和肝脏功能的退化速度，而这两个表征恰恰是衰老的两大标志。2013年有研究报导，雷帕霉素对年老小鼠心脏功能有改善效果。目前已发现雷帕霉素在实验老鼠身上可减少与衰老有关的骨质疏松，逆转心脏老化，并控制慢性病症反应。2015年3月美国华盛顿大学计划对中年宠物狗进行雷帕霉素的小剂量测试，重点将不是寿限(因为那得花很多时间)而是寻找该药对关键性年龄相关指标，如动脉硬化和心脏功能；所产生影响的迹象如果成功，雷帕霉素及其衍生品将最终成为首个抗衰老药物；当然还是限制在狗身上。因为它是一种免疫抑制药，健康人服用它仍存在较大风险，再加上老年人本身免疫功能较低，在没有得出人体安全剂量之前不宜冒险。另外有关雷帕霉素的副作用也已有报道，剂量不当，可能抑制免疫功能，增加糖尿病风险，以及引起口腔溃疡病，延缓伤口愈合等。
端粒酶的激活
端粒及在细胞分裂过程中的变化
端粒酶(Telomerase)，在细胞中负责端粒的延长的一种酶，是基本的核蛋白逆转录酶，可将端粒DNA加至真核细胞染色体末端。端粒在不同物种细胞中对于保持染色体稳定性和细胞活性有重要作用，端粒酶能延缓缩短端粒(缩短的端粒其细胞复制能力受限)，从而增强体外细胞的增殖能力。但是，在正常人体细胞中，端粒酶的活性受到相当严密的调控，只有在造血细胞、干细胞和生殖细胞，这些必须不断分裂的细胞之中，才可以检测到具有活性的端粒酶。
衰老的端粒酶理论认为，端粒的缩短是刺激衰老发生的分子钟。端粒酶疗法也旨在延长已经缩短的端粒，并且有些药物已经进入了一期临床研究阶段。但端粒酶的另一个作用与肿瘤发生相关，90%的恶性肿瘤利用端粒酶来实现细胞的永生；过表达的端粒酶逆转录酶(TERT)是人类癌症的一个共同特征。端粒酶活化和细胞再生技术已在组织工程和再生医学中得到了成功的应用。
将端粒长度与衰老联系起来的证据也导致了一种新型抗衰老策略的产生，即寻找能够激活端粒酶活性的分子。这些端粒酶激活剂可以诱导端粒酶基因的表达并激活酶活性，从而维持端粒的完整性。环黄芪醇(Cycloastragenol / TAT2)是一种天然的四环三萜类化合物，在膜荚黄芪提取物中筛选抗衰老活性物质时第一次鉴定得到。实验表明，来源于黄芪的TAT2能够在T淋巴细胞中瞬时激活端粒酶活性。另外一种小分子端粒酶激活剂GRN510已被用于特发性肺纤维化的治疗；而在乳腺上皮细胞和内皮祖细胞中，SIRT1激活剂白藜芦醇可以上调端粒酶的活性。另一种提高端粒酶活性的策略是通过补充抗氧化剂，如银杏叶提取物通过诱导PI3K/Akt信号通路而激活端粒酶。
自噬诱导剂
细胞自噬(autophagy)一词来自希腊单词auto-，意思是“自己的”，以及phagein，意思是“吃”。所以，细胞自噬的意思就是“吃掉自己”。细胞自噬是真核生物中进化保守的对细胞内物质进行周转的重要过程。该过程中一些损坏的蛋白或细胞器被双层膜结构的自噬小泡包裹后，送入溶酶体(动物)或液泡(酵母和植物)中进行降解并得以循环利用。细胞自噬主要有三种形式：微自噬(microautophagy)、巨自噬(macroautophagy)和分子伴侣介导的自噬(Chaperone-mediated autophagy，CMA)。Macroautophagy的研究最为详尽，它会影响很多生理和病理条件，并在很多重要的生命过程中扮演关键角色。
The Regulation of Autophagy and Life Span
细胞自噬的主要保护性功能在于能够去除机体伴随着衰老而积累的一些毒性物质，后者可引起多种年龄相关的神经退行性疾病。自噬机器还可监测并处理掉受损伤的，膜电位缺失的线粒体。在迄今为止研究的所有实验模型中，自噬都是由相同的信号通路所诱导，这些信号通路都会影响细胞的寿命。mTOR信号的下调及AMPK和SIRT信号的上调会诱发自噬过程的产生，因此自噬水平的降低与加速衰老相关联，而刺激自噬的发生则很可能具有强大的抗衰老效应。在酿酒酵母中，已经证明了雷帕霉素可以通过激活自噬而延长了酵母细胞寿命；相同结果也见诸于线虫和果蝇的研究报道。
白藜芦醇是一类sirtuin激活剂，被认为在多种实验生物中可通过上调ATG基因的表达水平而发挥促进长寿的作用。而在2016年的一项研究中，研究人员发现亚精胺能够通过改善小鼠心脏功能而促进延长寿命，该效应通过自噬的激活实现。因此，通过药物学手段来改变机体的自噬发生状态，也是抗衰老药物开发的重要策略之一。
Summary of various factors that may contribute to aging
抗衰老药物研究简介
衰老是一个复杂和渐进的生物学过程，涉及每一个器官和组织广泛的慢性改变，并且和多种疾病相关联，衰老学家虽然提出了许多学说，但迄今还不能确定衰老的原因。科学研究表明，衰老是一个机体各项变化逐渐积累的过程，这其中伴随着生物功能的受损、细胞或机体对代谢等应激反应能力的降低等。在过去的几十年里，通过治疗干预措施，极大地提高了人类的预期寿命。本文即对目前相对较为新颖，潜力较大的抗衰老药物研究策略做一简要总结。
质膜氧化还原系统(PMRS)激活剂
The plasma membrane redox system
氧化应激(Oxidative Stress，OS)是指体内氧化与抗氧化作用失衡，倾向于氧化，导致中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增加，产生大量氧化中间产物。氧化应激是由自由基在体内产生的一种负面作用，并被认为是导致衰老和疾病的一个重要因素。机体氧化应激状态的累积，会导致大分子结构和功能的改变，并最终产生年龄相关的生理功能异常。PMRS (plasma membrane redox system)是一种代偿机制，可在线粒体功能障碍时起到保护性作用，帮助细胞对抗氧化应激。所有真核细胞的质膜都包含成簇的由多种氧化还原酶组成的质膜氧化还原系统。这种无处不在的系统将电子从细胞内的供体如NADH/抗坏血酸转移到细胞外受体，从而通过糖酵解为ATP提供更多的NAD +。PMRS系统通过维持NAD(P)+ / NAD(P)H的比例而实现对细胞氧化还原平衡的调节。除了在细胞能量代谢中的作用外，PMRS还具有组织ROS的产生、α-生育酚的再循环、降低铁离子的摄入、控制细胞的生长和增殖、保持细胞膜的完整性及维持胞外抗坏血酸浓度的功能。如果PMRS活性维持在较高水平，可以延迟衰老的过程。有报道表明，PMRS介导了植物多酚类化合物如白藜芦醇、槲皮素、EGCG及儿茶酚等的抗氧化功效。据推测，长寿的物种往往具有不同寻常的高PMRS活性以帮助他们应对衰老带来的氧化应激反应。而褪黑激素的促长寿功能也归结于对PMRS系统的激活。因此，活化PMRS系统是抗衰老药物开发的一个很有前途的策略。
特异性作用于衰老细胞的药物
细胞衰老是一种肿瘤抑制机制，常常发生在伴随有细胞周期不可逆停滞、基因表达发生异常改变及对细胞凋亡具有一定抗性的受损细胞。有很多因素都可触发细胞的衰老过程，如端粒的缩短、线粒体依赖性的促炎症及促氧化途径，DNA损伤及遗传毒性应激压力和促癌基因的表达等。研究表明，衰老会使细胞产生一些促炎症反应，这些异常表达的物质溶解性不定，通常包括白细胞介素、趋化因子、生长因子、数种蛋白酶及分泌的不溶性蛋白/胞外基质成分。这些因素通过激活与衰老相关的一些细胞表面受体及相应的信号转导通路而改变组织的微环境。
Senolytics，一种新型延缓人类衰老的药物，由美国的梅奥医学中心(Mayo Clinic)与斯克里普斯研究所于2015年共同研制，其治疗原理是通过消灭人类体内的衰老细胞，来延缓衰老。2015年初，该研究小组确定了第一个senolytic，这是一种FDA批准的化疗药物，名为dasatinib；与槲皮素联合使用，有效减缓了衰老相关小鼠模型的老化进程。此发现10个月后，Arkansas大学的Daohong Zhou和同事发现了被称为navitoclax的一个senolytic组分，该化合物能够抑制Bcl-2、Bcl-w及Bcl-xl活性，阻止细胞继续存活。此后，有文献记载的senolytic类药物已累计超过14种，包括小分子、抗体和多肽等类别。值得关注的是，每种senolytic只对特定衰老细胞起效，针对不同老化疾病，可能需要多种类型的senolytic。除此之外，senolytic药物还有几点比较吸引人的特质，如衰老细胞只需定期清除一次，如一年为一个周期，可以避免不良副作用。与癌症不同，衰老相关疾病治疗没必要杀死组织中的所有衰老细胞。小鼠研究表明，杀死大部分衰老细胞就足以产生差异。另外，senolytic只会影响已经存在的衰老细胞，不会干涉这类细胞的形成，这意味着衰老细胞本身所具有的肿瘤抑制功能仍可保留。
表观遗传学修饰药物
表观遗传学是指在不改变DNA序列的前提下通过调节转录后水平而引起表型或基因表达的改变，主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰和microRNA表达的改变导致基因表达的改变。表观遗传失调是多种年龄相关疾病的根本原因，包括癌症、动脉粥样硬化、2型糖尿病、神经变性和精神疾病以及免疫反应下降等。表观遗传学在衰老发生发展的演变过程中发挥着重要的作用，也将成为未来延缓衰老、改善和预防老年性疾病的重要药物靶点。
HDAC抑制剂：
The role of HDACs in cancer biology
组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)是一类蛋白酶，对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用。一般情况下，组蛋白的乙酰化有利于DNA与组蛋白八聚体的解离，核小体结构松弛，从而使各种转录因子和协同转录因子能与DNA结合位点特异性结合，激活基因的转录。在细胞核内，组蛋白乙酰化与组蛋白去乙酰化过程处于动态平衡，并由组蛋白乙酰化转移酶(histone acetyltransferase，HAT)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)共同调控。HAT将乙酰辅酶A的乙酰基转移到组蛋白氨基末端特定的赖氨酸残基上，HDAC使组蛋白去乙酰化，与带负电荷的DNA紧密结合，染色质致密卷曲，基因的转录受到抑制。
组蛋白的乙酰化和去乙酰化是控制基因表达的主要的组蛋白修饰方式。在乙酰化的过程中，位于组蛋白N末端的赖氨酸残基被HAT酶催化发生乙酰化，该过程与基因的活跃转录相关。另一方面，HDAC催化相反的过程以抑制基因的过度活跃，在此过程中乙酰基被从过度乙酰化的组蛋白上移除掉。有足够的证据表明，组蛋白的乙酰化参与了多种生理过程，包括细胞的分化、凋亡、自噬、炎症反应和代谢过程。伴随着生命个体年龄的增长，HDAC活性会加强使得很多基因的转录活性降低；因而通过HDAC抑制剂类药物来恢复这些基因的转录活性是一个令人振奋的抗衰老策略。一系列HDAC抑制剂类化合物已被发现可以减少和年龄有关的疾病的发生发展，包括4-苯丁酸、trichostatin A、丁酸钠及辛二酰苯胺异羟肟酸等。组蛋白去乙酰化酶抑制剂类化合物的抗衰老及延长寿命作用已在果蝇中得到验证，有望成为人类对抗衰老相关性疾病，如炎症、神经退行性疾病、心血管疾病及癌症的有力武器。
Sirtuin激活剂：
SIRT classification
Sirtuin是生命体中广泛存在的一类依赖于NAD+的组蛋白去乙酰化酶，哺乳动物的Sirtuin分为四类：SIRT1-3属于第一类，SIRT4属于第二类，SIRT5属于第三类，而SIRT6/7属于第四类。这些蛋白分布在不同亚细胞层中，它们催化的底物和酶反应也各不相同。SIRT1是目前研究最为广泛的sirtuin蛋白，也是近年来热门的一个药物设计靶标。SIRT1广泛参与脂肪酸氧化、应激耐受、胰岛素分泌和葡萄糖合成等生理活动，这些生理活动与二型糖尿病、心血管疾病、代谢综合征、炎症和衰老等密切相关。已有研究发现，促进SIRT1酶活能够延长低等生物的寿命，对二型糖尿病肥胖小鼠也有较好的治疗作用。
Responses of NAD+ biosynthetic enzymes and sirtuins to nutritional and environmental cues in aging/longevity control
在过去的数年里，由于在热量限制所导致的生理反应中的关键调节作用，sirtuins已吸引了巨大的关注度；寻找能够激活sirtuin分子的化合物也已成为很多抗衰老研究的重要方向。目前已有多种天然植物化学物质，如槲皮素、杨梅素、白藜芦醇、多酚(白藜芦醇)等被报道具有SIRT-1激活剂的功效。白藜芦醇(resveratrol)是近年来sirtuin激活剂的研究热点之一。该化合物在增进健康状态及延长寿命的功效已被深入研究，并在诸多模式生物如酵母、果蝇、线虫中得到了证实。当这些研究扩展到哺乳动物身上时，白藜芦醇不能延长寿命。当在中年小鼠的饮食中添加白藜芦醇时，并未观察到小鼠寿命的平均值或中位数有显著的提高；尽管如此，研究人员却观察到了很多健康方面的有益功效，包括运动性能的改善、骨骼健康水平提升、白内障及心脏问题方面的减少等。另据报道，白藜芦醇还可以改善老年人的记忆能力，调节肥胖和糖尿病患者的血糖和血脂水平。
干细胞疗法
Schematic diagram of stem cells
干细胞是一类具有自我复制能力的多潜能细胞。在一定条件下，它可以分化成多种功能细胞，因为其具有再生各种组织器官和人体的潜在功能，被医学界称为“万用细胞”。根据干细胞所处的发育阶段分为胚胎干细胞和成体干细胞，成体干细胞是临床应用最成熟的一类。其中，间充质干细胞是成体干细胞家族的主要成员，它具有多向分化能力和免疫调节作用而越来越受到关注。
干细胞疗法是利用干细胞或干细胞来源的细胞来替代或修复因外源伤害、疾病或老化而受损组织的的治疗方法。干细胞疗法大致可分为三种不同的方法：(1)通过生长因子、细胞因子及第二信使等分子刺激内源性干细胞，诱导受损组织的自我修复过程；(2)直接在受损组织部位注射干细胞，使其分化并替代损坏的组织；(3)第三种方法是干细胞来源的细胞、器官或组织的移植。有证据表明，神经干细胞能够释放一些可扩散的因子，从而改善人类大脑中老化及退行性病变的神经元。在帕金森病中，通过移植能够合成多巴胺的干细胞，可以修复受损的多巴胺能系统。多年以来，骨髓干细胞被用来进行白血病的治疗。另外，从人类胚胎干细胞中产生胰岛素分泌细胞是治疗1型糖尿病的一种很有前途的策略。
尽管干细胞疗法在治疗各种疾病方面有很大的希望，但是有许多伦理、技术和基本的科学问题阻碍了干细胞技术的发展。首先，干细胞疗法的治疗费用非常昂贵；其次，卵母细胞及囊胚在干细胞治疗中的应用一直备受争议；另外治疗效果还会受到机体对外源细胞组织排斥的限制。干细胞具有无限分裂的能力，这一特征与肿瘤细胞相同，因此癌变的风险也限制了干细胞疗法在疾病治疗中的应用。
总结与展望
毫无疑问，任何人的生命都是有限的，因而任何抗衰老药物的目的在于延长健康寿命的时期，而非长生不老。在最广泛的定义中，衰老的特征是分子及细胞层面损伤的不断积累导致的功能衰退。鉴于此，抗衰老药物的首要目标应该是将分子或细胞的功能衰退过程尽可能延长。对于抗衰老药物研发而言，最大的障碍在于衰老并不是单因素所导致的，且具有高度的异质性和异时性。构成衰老机制的多个事件使寻找整体意义上的“抗衰老”干预非常有挑战性。
寻找具有可行性的抗衰老策略的另一大困难来源于研究的方法学。对药物的抗衰老效果评估依赖于不同的参数指标：衰老的生物标志物(氧化应激、炎症和细胞自噬水平)、年龄相关疾病的发病推迟情况、细胞稳态的维持、生理特征的改变(胆固醇水平、体重指数、血压、空腹血糖)、对模式生物寿命增加的影响等等；对不同策略的疗效比较非常难以核实。尽管如此，衰老分子机制的研究进展，还是会为抗衰老药物研发提供一些新的策略，新的靶点。
Molecular mechanism(s) involving longevity promoting effects of different candidate anti-aging drugs/approaches
AMPK (Adenosine 5‘-monophosphate (AMP) - activated protein kinase) 即AMP依赖的蛋白激酶，是生物能量代谢调节的关键分子，是研究糖尿病及其他代谢相关疾病的核心。它表达于各种代谢相关的器官中，能被机体各种刺激激活，包括细胞压力、运动和很多激素及能影响细胞代谢的物质。现有的科学证据表明，AMPK在机体的能量状态、热量限制和寿命之间处于关键的连接点位置；大量的科研文献支持AMPK在延长寿命方面的作用。更为重要的是，AMPK在真核生物中高度保守。AMPK作为抗衰老药物研发策略的一个重要靶点，由于AMPK能够整合上下游多条对长寿起关键作用的信号通路，因此我们预见能够适度激活AMPK的化合物将是最有潜力的候选药物；而这也是现有知识背景下最有希望的抗衰老药物研发策略。
未来的抗衰老药物研究工作可能会集中在营养和能量感知的分子信号途径上，包括mTOR、IGF-1、AMPK和sirtuin家族等信号通路。考虑到不同的分子网络间存在大量的cross talk，寻找其中的一个或数个关键的节点分子作为靶点将是未来抗衰老药物研究的首要目标。
缩略词表：
CR：caloric restriction
PMRS: plasma membrane redox system
ROS: reactive oxygen species
AFR: ascorbate free radical
GH: growth hormone
IGF-1: insulin like growth factor-1
AMPK: adenosine monophosphate-activated protein kinase
CamKKβ: Ca2+/calmodulin-dependent protein kinasekinase β
cAMP: Cyclic adenosine monophosphate
FoxO: forkhead box O
mTOR: mammalian target of Rapamycin
PI3K: Phosphatidylinositol 3-kinase
LC3: light chain 3
参考文献：
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