新药开发无间道：来自毒品的新药

今天英国制药公司GW Pharmaceuticals宣布FDA受理了其大麻二酚（CBD）液体制剂Epidiolex用于罕见癫痫病Lennox-Gastaut症（LGS）和Dravet综合症的上市申请。这个申请是优先审批，PDUFA日期为明年6月27日。另外今天强生发表了其右旋氯胺酮的一个二期临床结果，每周鼻腔给药三个剂量右旋氯胺酮都比安慰剂显著缓解抑郁症状，量效关系明显。这个产品的三期临床结果有望在明年第一季度公布。

药源解析

氯胺酮是个60年的老药， 2000年左右耶鲁科学家发现低剂量

氯胺酮抗抑郁机理相当复杂，主流看法是抗抑郁来自NMDA部分激动剂活性，但是很多其它理论、如活性代谢产物等也有一定实验根据。2006年Baxter的一个高管和西北大学的一个教授根据NMDA假说共同成立了Naurex，并找到了一个新型NMDA受体激动剂rapastinel，后被艾尔健5.6亿收购。Rapastinel和右旋氯胺酮都已经获得FDA突破性药物地位。

虽然大麻作为药物使用已有上千年历史，但并未被FDA批准，其公开身份还是一个毒品。早在19世纪就有人用大麻治疗癫痫，很多大药厂100年前（pre-FDA时代）都有大麻产品线。CBD是大麻上百种活性成分中的一个主要成分，但并没有另一个主要成分四氢大麻二酚（THC）的愉悦、至幻作用。去年CBD先后在LGS和Dravet这两个超级难治、超级痛苦的癫痫三期临床显示疗效，令这类患儿和家属看到一线希望。如果上市将是真正来自毒品的药品。

所有药物都有毒副作用，但显然毒品也可能有治疗作用。大麻和氯胺酮都是常见毒品，如果使用时间足够长，毒品中也能发现药品。另一个有希望的Dravet药物是Zogenix的低剂量氟苯丙胺制剂ZX008。氟苯丙胺虽然曾经是个上市减肥药，但后来证明是个毒性大于疗效的半毒品。Sage的别孕烯醇酮类似物虽然不是毒品，但可能同时治疗癫痫和抑郁。遗憾的是虽然别孕烯醇酮衍生物在不同抑郁人群产生显著疗效，但对在重度癫痫三期临床失败。除了有些蛋白有多种功能外，一个重要因素是所谓的网络药理学。选择性是一把双刃剑，有益和有害的药理作用通过选择性较差的药物联系在一起，令药物的江湖出现很多无间道的灰色地带。去粗取精、明辨是非的评价和优化系统对新药发现至关重要。