浅析降低尿酸抗痛风药物的今天和明天

作者语

痛风，是由于长期高尿酸血症导致尿酸钠(MSU)晶体沉积在关节内而造成的一种常见的关节炎症疾病。痛风会导致反复发作的急性关节炎，非常痛苦，长此以往可能导致关节破坏。此外，痛风还与导致其他合并症，特别是心血管疾病和慢性肾病(CKD)。

秋水仙碱、非甾体抗炎药和皮质类固醇药物在过去相当长一段时间占据了痛风治疗药物的主角地位，但治疗痛风的新作用机制药物不断涌现，特别是降低尿酸(针对尿酸合成和代谢)类的药物，已逐渐成为痛风治疗舞台的主角，本文通过比较现有各类降低尿酸药物的临床有效性和安全性，和正处于开发阶段的新药，展示降低尿酸药物的今天和明天。

现有的降低尿酸药物疗法

1. 黄嘌呤氧化酶抑制剂(XOIs)

• 黄嘌呤氧化酶抑制剂在痛风的长期治疗中处于中心地位。

• XOI代表药物：别嘌醇(1966年上市)和非布司他(2008年在FDA和EMA上市)。

(1)别嘌醇

别嘌醇过去是一线降尿酸(ULT)的痛风治疗药物，在体内转化为活性代谢物羟嘌呤醇，羟嘌呤醇可以可逆地阻断黄嘌呤氧化酶。其临床有效性数据主要来源于非布司他(FACT，APEX和CONFIRMS)和Lesinurad (CLEAR研究)进行的关键临床试验研究。在临床研究中一般都将别嘌醇作为阳性对照药物。在这些研究中，别嘌醇的最大剂量为300mg/天。临床研究结果显示，只有不足一半的别嘌醇治疗患者达到了低于360μM (6.0mg/dL)的SUA(降低血清尿酸)水平，表明别嘌醇常规使用的结果是不理想的。对于没有肾损伤的患者，大多数国家药品监管机构允许使用更高的剂量，即日剂量800或900mg，但实际上很少使用这种剂量，主要是担心会出现不良事件。

其他涉及别嘌醇的随机对照试验的受试人群规模要小得多。包括：

①一项较小规模的研究比较了苯溴马隆和别嘌醇。在该研究中，300mg别嘌醇组的8/31名患者在2个月时达到了低于300μM (5mg/dL)的SUA目标，并且在接下来的2个月中对未达标的受试人群给予双倍剂量(600mg/天)。4个月随访结束时，78％ (21/27)受试者的SUA水平低于300μM (5.0mg/dL)。

②最近一项对1732例接受别嘌醇至少6个月的大型队列研究结果显示，在接受高于日剂量300mg的受试者中，54.1％的受试者达到了低于360μM (6.0mg/dL)的SUA水平。

③在英国由106名受试者组成的研究结果显示，300mg别嘌醇常常不足以达到SUA目标，但是当中位日剂量为400mg时，92％的受试者达到了低于360μM (6.0mg/dL)的SUA水平。

涉及非布司他的研究表明，300mg别嘌醇具有类似于40mg非布司他的有效性。另有研究表明高达600mg/天的别嘌醇具有与200mg/天的苯溴马隆具有相似的有效性。

使用别嘌醇的主要问题是耐受性，特别是可能威胁生命的别嘌醇过敏综合征(史蒂文斯-约翰逊综合征，中毒性表皮坏死松解症，以及嗜酸性粒细胞增多和全身症状综合征的药物反应)。亚洲和非洲裔、肾功能不全、使用高剂量别嘌醇和存在HLA-B58：01等位基因患者的安全风险显著升高。

(2)非布司他

非布司他是一种新的非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂。在大型随机对照试验(FACT，APEX和CONFIRMS)中，比较了非布司他与别嘌醇和安慰剂的有效性。这些研究结果显示，非布司他能够达到将SUA水平降低至低于360μM (6.0mg/dL)的目标。FACT试验的主要终点为在最近3个月内SUA达到低于360μM (6.0mg/dL)的水平，接受80mg和120mg非布司他的患者中达到主要终点的人数分别为53％和62％，而别嘌醇组仅为21％ (p<0.001)。在CONFIRMS试验中探索了非布司他的心血管安全性，该试验为别嘌醇和非布司他提供了令人放心的心血管事件数据。在非布司他早期开发阶段，有一些非布司他与别嘌醇有效性比较的研究，但后来，这种探索性研究就比较少了。如上所述，这些RCT中头对头比较的解释是有限的，因为别嘌醇的剂量从未被正确的优化或恰当的规定。

对于CKD患者，非布司他的肝脏代谢就显得特别有意义。但应注意的是，对于CKD 4 (eGFR<30mL/min)或更差的患者，非布司他也不适用。然而，也有公开的研究报告了非布司他对于CKD4和更严重的患者的令人放心的数据。

2. Uricosurics类药物

根据美国和欧洲指南，推荐单独使用Uricosurics类药物作为二线治疗或与XOI联合使用。

Benzbromarone是一种比丙磺舒更有效的ULT，但是它的使用受到严重肝毒性的阻碍，这也是它在许多国家从市场上被召回的原因。

Lesinurad是2015年底获得FDA和EMA批准的一种选择性尿酸盐转运蛋白1 (URAT1)抑制剂。II期临床试验结果显示，Lesinurad所有剂量组在4周时显示出显著的应答率。在随机III期CLEAR-2试验中，使用别嘌醇≥300mg(中度肾损害时为≥200mg)，初始SUA水平高于6.5mg/dL (≥387μmol/ L)和在前一年有过2次及2次以上痛风发作的欧洲痛风患者被招募入组，进行了为期12个月的临床试验。Lesinurad的使用剂量为200和400mg，在6个月时达到SUA目标的患者比例明显高于别嘌醇组(分别为55.4％、66.5％和23.3％，P<0.0001))。在美国临床试验(CLEAR-1)中也取得了类似的结果。

Lesinurad的II期临床研究提出了对于肌酐水平升高的担忧，特别是在高剂量组中，希望在大多数情况下是可逆的。这一安全性信号在重复的III期研究中也被观察到，发现400mg Lesinurad组中的肾脏不良事件增加，而在200mg组中没有发现肾脏不良事件，因此200mg也是Lesinurad与XOI组合使用的批准剂量。

3. Pegloticase

Pegloticase是一种哺乳动物重组尿酸酶，在RCTs中具有很强的降低尿酸作用。尿酸酶将尿酸转化成更易溶解的尿囊素。

涉及212位痛风患者的两个重复III期临床试验结果显示，所有难治患者的SUA水平在24h内降低到6.0mg/dL以下，说明Pegloticase具有有效的作用。在整个研究中，每周一次输注Pegloticase 8mg，SUA水平持续低于6.0mg/dL的患者比例较高，为61.2％；而每四周一次输注8mg的相对应的患者比例为51.2％。10例接受Pegloticase治疗的患者的双能量计算机断层扫描随访结果显示，3个月内的痛风石清除率达94.8％。药物显著降低SUA水平的高效力也解释了大量患者(75-81％)在治疗期间经历的痛风现象。Pegloticase的主要副作用是多达一半的患者会发生输注相关反应，这可能是由于产生了抗药抗体。目前Pegloticase只有在美国和加拿大上市，用于治疗常规方法(例如XOI或Uicosurics)难治的痛风患者。

未来的降低尿酸药物

● 托匹司他(Topiroxostat)是由日本富士制药研发的新型的高选择性、可逆性XOI。2013年6月28日在日本批准上市用于痛风及高尿血酸症。在III期试验中显示出与200mg别嘌醇具有非劣效性。尽管作为对照药物的别嘌醇的使用剂量适中，但在日本人群中显示出显著的治疗反应，两组均获得高于70％的高反应率。由于托匹司他的有效性似乎不受肾损害的限制，因此它可能是一个未来有希望的XOI替代药物，具有广阔的市场前景。

● Arhalofenate是URAT1抑制剂和具有潜在双重活性(抗痛风发作和ULT)的PPARγ(过氧化物酶体增殖物激活受体γ)调节剂。在IIb期临床试验中，与安慰剂组和每天接受300mg别嘌醇对照组相比，Arhalofenate显示出了适度的效果。800mg剂量的Arhalofenate与300mg剂量的别嘌醇相比，显著降低痛风发作。需要进行该药物与XOIs联合使用和推荐缓慢增加别嘌醇剂量的进一步试验。开放式II期试验研究了与非布司他的联用，并显示出这两种药物的加和效应。

● Verinurad (RDEA3170)是一种URAT1抑制剂，旨在成为“第二代治疗药物”。 目前正在进行与别嘌醇和非布司他联用的II期临床试验(NCT02498652和NCT02246673)。

● UR-1102是一种选择性的URAT1抑制剂，在猴子体内比苯溴马隆具有更高的促进尿酸排泄效果，同时具有较低的被认为与肝毒性有关的线粒体毒性。目前II期临床试验(NCT02290210)正在进行中。

● Pegsiticase是一种新的聚乙二醇化尿酸酶，具有低免疫原性，可以采用皮下注射途径给药，已成功在犬科动物中进行了试验，试验还在继续进行中。目前已完成两项I期研究(NCT02464605和NCT02648269)，痛风患者正在进行II期研究(NCT02959918)。

● 其他具有不同靶点的药物正在开发中(Ulodesine、KUX-1151、RLBN1001和Levotofisopam)，但没有任何正在进行的试验或已发表的证据。

参考文献

1.Current and future therapies for gout. Tristan Pascart & Pascal Richette.Expert Opinion on Pharmacotherapy, 18:12, 1201-1211, DOI:10.1080/14656566.2017.1351945

2. Updates on the treatment of gout, including a review of updated treatment guidelines and use of small molecule therapies for difficult-to-treat gout and gout flares. Rose Soskind.,etal. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2017, 18 (11) :1115-1125.