来自毒虫的药物

自然界中的许多动植物为了生存会自己产生一些有毒化学物质。这些有毒物质或用来主动攻击猎物，或被动用于自保。从武侠小说到科普读本，自然界物种间的相生相克随处可见。甚至早在远古时期，人类就会利用各种动植物毒素捕获猎物。当人类完成了工业革命之后，各国制药产业就开始对天然的动植物成分开始研究，时至今日依然不曾放弃。教科书中有许多将天然有毒成分开发成药的例子。今天本君将从一个相对小众的视角为大家介绍几款从天然有毒肽类开发出的药物。

第一款药物就是血管紧张素转化酶抑制剂卡托普利（captopril）。如果回溯卡托普利的研发过程可以发现，它和一种巴西具窍蝮蛇（Bothrops jararaca）分泌的有毒肽类bradykinin密切相关。1949年，有人在研究被巴西具窍蝮蛇袭击的病人时发现了血管舒缓激肽bradykinin。也正是从那时起，人们开始深入研究血管紧张素转化酶在血液循环系统中的功能，随即发现其对血压的调控作用。制药企业自然不会放过对bradykinin的深入研究。结果发现，bradykinin能够抑制血管紧张素转化酶，其核心肽段为Phe-Ala-Pro。后经大量的药物化学研究，卡托普利最终被研发上市。卡托普利虽然是基于这个机制治疗高血压的第一个上市药物，但却完全没有占尽先机大卖特卖。因其含有巯基会产生一些副作用，其市场份额被后来追赶而上的各种普利类化合物蚕食（这是另一个有趣的故事了，感兴趣的朋友可以看文末的参考书）。

卡托普利结构

第二款药物则是抗血小板药物依替巴肽（eptifibatide）。依替巴肽的发现则和锯鳞类蝰蛇分泌的毒肽echistatin和barbourin密切相关。它们的核心结构Arg-Gly-Asp或者Lys-Gly-Asp都可以和整合素αIIbβ3受体结合。依替巴肽正是含有Lys-Gly-Asp结构的二硫键连接的小环肽。应用于抗凝领域的同时，依替巴肽还可降低病人心梗发生风险。

依替巴肽化学结构

第三款药物则是大名鼎鼎的水蛭素（hirudin）。想必各位喜好武侠或探险小说的读者对水蛭非常熟悉。天然水蛭素是水蛭及其唾液腺中已提取出多种活性成分中活性最显著并且研究得最多的一种成分，它是由65-66个氨基酸组成的小分子蛋白质（多肽）。水蛭素对凝血酶有极强的抑制作用，是迄今为止所发现最强的凝血酶天然特异抑制剂。上市药物Lepirudin与天然水蛭素相比只有两个氨基酸发生了改变，但是该药于2012年退市。在水蛭素的基础上一种具有20个氨基酸残基的多肽bivalirudin被成功研发。Bivalirudin与2000年被批准上市，同样用于抗凝领域。

水蛭素结构及其作用模式。图片来源：Bioorg. Med. Chem.

Bivalirudin结构。图片来源：Bioorg. Med. Chem.

看了上面三个例子大家可能会发现，那些来自于动物的毒素大多和血液循环系统密切相关。最后，咱们看一个和血液循环系统关联较小的案例，用于治疗2型糖尿病的降糖药艾塞那肽（exenatide）。艾塞那肽的研发则和美洲毒蜥蜴（Heloderma suspectum）体内的多肽exendin密切相关。研究发现exendin的结构和人小肠分泌的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）有相似性。生理物质GLP-1能够调节血糖，但是其在血浆中的半衰期只有2分钟。Exendin-4在血浆中的半衰期足足有2.4小时。这就为exendin-4成为降糖药物提供了可能。2005年，exendin-4也就是艾塞那肽被FDA批准上市。随后，制药企业阿斯利康公司研制的一周给药一次的艾塞那肽长效制剂被批准上市。许多其他的GLP-1类似物及其长效制剂被相继开发批准上市。需要特别注意的是，2008年，FDA开始提示艾塞那肽对胰腺炎的诱发风险；2010年，FDA要求阿斯利康对其艾塞那肽长效制剂产品说明书进行黑框警告，提示该产品增加病人患甲状腺肿瘤的风险。即便如此，鉴于GLP-1类似物良好的降糖效果和其长效制剂的应用前景，各大制药企业至今仍没有放弃对该类药物的开发。

exendin与GLP结构。图片来源：Bioorg. Med. Chem.

现代制药工业的发展和天然物质有着密不可分的关系，从水杨酸到紫杉醇，植物界赐予了我们无数救命的药物。随着生物学的发展，我们对天然肽类和蛋白质有了更深入的了解。许多来自毒蛇、毒蜥蜴等有毒动物的肽类或蛋白被科研人员鉴定出来。受这些毒素直接或间接的启发，许多药物被先后研制。虽然这些毒物曾让人受伤甚至丧命，但我们终究从他们身上找到了能治病救人的应用途径。一种物质本身并没有好坏，如何用、用多少才最终决定是有毒还是有益。从某个角度上讲，这些天然的毒物也算是大自然对我们的恩赐。愿我们人类能和自然和谐相处，维护生态平衡，享受自然馈赠。

参考资料

1. M. W. Pennington, A. Czerwinski, R. S. Norton. Peptide therapeutics from venom: Current status and potential. Bioorg. Med. Chem., 2017,  DOI: 10.1016/j.bmc.2017.09.029 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S096808961731653X

2. 梁贵柏．《新药研发的故事》．上海三联书店出版社，2014

3. 白东鲁，沈竞康．《新药研发的案例研究——明星药物如何从实验室走向市场》．化学工业出版社，2014