中国的有机合成：传统深厚，未来可期——专访周其林、冯小明

采访 | Philip Ball

翻译 | 李研

责编 | 李娟

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如果说化学的核心是合成分子，那么天然产物——自然界能合成的或已存在的分子的合成，则一直被认为是合成的最高艺术。这些在生物体内发挥不同作用的分子，一直是抗生素、抗癌药物等小分子药物的重要来源之一。从草药治疗中，人类很久以前就意识到了天然产物的药用价值。而直到今天，这些天然产物也经常作为潜在的药物来源被提取、精制和筛选。有些情况下，“民间医学”的实践可以帮助药用天然产物的发现、分离和鉴定。

通过对传统天然药物中活性成分的鉴定，并对其进行修饰，化学家可以获得活性更优的化合物。例如，阿司匹林就是柳树皮中植物激素水杨酸的衍生物。此外，对于那些难以从天然来源中大量获取的天然产物，有机合成还可以作为替代来源以提供大量产物。目前，为满足患者需求，对紫杉醇（从紫杉中提取的天然抗癌药物）、青蒿素（从青蒿中提取并经过结构修饰的抗疟药物，获2015年诺贝尔奖）等天然产物和衍生物的高效合成方法探索仍在继续。

有机合成不只是合成天然产物，它对催化、材料、食品科学等领域的发展都有重大贡献。合成复杂天然产物的尝试，也可以成为新型合成方法诞生的重要试验场。事实上，许多化学家都认为，一种新型合成方法的发明，要比复杂天然产物的合成本身更有意义：重要的是方法，而不是孤立的合成结果。

中国使用草药的历史源远流长，在天然产物合成领域也有长时间的探索。使用青蒿提取物治疗疟疾的最早记载可以追溯到公元340年，这一文献记载为屠呦呦等在20世纪70年代分离提取青蒿素带来了灵感。有人说，中国天然产物化学研究在过去十年中进入了“黄金时期”(Zheng Q-Y and Li A. Sci China Chem 2016; 59: 1059–60)。

南开大学周其林院士和四川大学冯小明院士一直活跃在合成化学领域，他们都为合成手性分子的新方法做出了贡献。手性分子的原子具有不同的空间排布方式，可以以镜面对称的两种状态存在。典型的天然产物多为手性分子，其生物活性依赖于正确的手性状态。手性分子的立体选择性合成（不对称合成）对于保证天然产物活性而言尤为重要，而这一过程一般需要手性催化剂的参与。

近期，《国家科学评论》对周其林和冯小明进行了专访，两位学者介绍了他们的研究工作，并就中国有机合成领域的发展前景发表了看法。

NSR：中国在有机合成化学领域一直拥有不俗的实力，您认为其中的原因有哪些？

周其林：中国有非常长的使用天然药物的历史，所以当现代化学进入中国之后，有机化学受到了特别的关注。天然产物的分离和结构鉴定一直是中国有机化学的重点研究领域之一，因为许多有价值的天然产物在自然界中含量非常少，无法满足人们的需求，天然产物的人工合成就变得非常重要。近年来，合成方法学又成为了国内外有机化学领域中最为活跃的部分之一。

冯小明：中国有机化学研究的实力是日益增强的（Zhou Q. Adv Synth Catal 2011; 353: 1199–200）。其中的一个重要原因是有机化学是社会可持续发展的重要支撑。随着中国经济的发展，政府希望通过加强基础研究带动前沿科学的创新与技术的进步。国家为鼓励年轻学者创新出台了许多政策。如今的中国充满机遇，许多跨国制药公司都在中国投资建厂或者开展研发工作。

NSR：在中国有机合成领域的发展过程中，有哪些里程碑意义的事件？

周其林：我认为上个世纪60年代人工合成牛胰岛素、70年代抗疟药物青蒿素的合成研究具有里程碑意义。

冯小明：没错，这两项成就都是非常激动人心的。更近一些，中国科学家在不对称合成、复杂天然产物全合成以及交叉偶联反应等领域也做出了突出的成就。

NSR：最近有一些关于合成天然产物研究意义的争论，您认为这一研究领域的价值何在？

周其林：天然产物合成在今天依旧非常重要。首先，天然产物是新药研发的最重要来源。过去30多年中，美国FDA批准的1000种新药中，有一半是天然产物、天然产物衍生物，或以天然产物结构为基础的合成药物。第二，天然产物合成对于保护自然环境非常重要。许多天然产物在自然界中含量稀少，从自然界中获取这些化合物会导致环境的破坏。抗癌药物紫杉醇就是很好的例子，它在紫杉树中的含量不到0.01%，为了提取这种药物人类已经破坏了几乎所有的紫杉林。第三，天然产物的合成带动了新理论、新反应和新试剂的研究，推动着整个化学学科的发展。

冯小明：天然产物等复杂化合物分子可以与酶、核酸等生物大分子发生精确相互作用。但是，这类化合物的化学合成通常是复杂的多步反应，其产量还无法为药物研发提供充足的原料。目前最前沿的有机合成研究致力于寻找效率和选择性更高的合成方法和合成理念，包括立体选择性串联反应和多组分反应等。我相信天然产物合成化学的研究最终将可以弥补生物合成在产量和多样性方面的局限。

►南开大学化学学院周其林院士。Courtesy of Qi-lin Zhou

NSR：目前哪类化合物是医药界急需的？抗生素药、抗疟药、抗癌药，或者其他？

周其林：这些我们都需要。但在我看来，最急需的是具有抗癌活性的化合物，目前癌症是导致人类死亡的最主要原因。癌症有许多种类，每一种都有不同的发病机理，也需要不同的药物来治疗。

冯小明：所有上述药物都很急需。另外，在包括中国在内的许多国家快速老龄化的今天，我们对治疗阿尔兹海默症的药物也有迫切需求。这些药物可以显著提高老年人及其家庭的生活质量。

NSR：您认为，天然产物是否涵盖了所有有待发掘的药用化合物？在有价值的天然产物中，又有多大比例已经得到了开发？

周其林：无论在过去还是未来，天然产物都是药物发现的重要来源。大约一半的现有药物是天然产物或其衍生物，但仍有许多未知种类的天然产物有待开发。举例来讲，相比于陆地天然产物，海洋中天然化合物的种类和数量更多，但目前只有很小一部分得到了研究。海洋天然产物将成为药物开发的下一个宝库。

冯小明：目前市场上的药物中，有一部分是由人工理性设计得到的。这种设计需要生物靶向分子结构解析、计算机辅助设计、化合物合成以及生物活性验证等步骤。除此之外，许多现有药物就是天然产物以及衍生物。虽然天然产物的生物学研究常常受到天然产物资源的限制，但我们还是可以从中发现具有生物活性和全新结构的天然产物分子。天然产物分子结构的多样性也可以帮助药物化学家拓展思路，更好地进行理性药物设计。

NSR：一个好的合成方案应当具备哪些特点？高效性、新颖性、简洁性，还是其他？在你们看来，有机合成是一门艺术吗？

周其林：效率是评价合成方案最重要的指标之一。高效性包含许多方面：更高的产量、更好的选择性、更高的原子经济性和步骤经济性、更低的能源消耗和更小环境影响，等等。化学家也同样追求合成方法的新颖性和简洁性，但一个新颖和简洁的合成方法，一定也是高效的。我认为，有机合成当然是一门艺术。合成艺术是有机化学的最高境界，而实现高效性则是接近这种艺术的基础。

冯小明：一个好的合成方案应当是具有实用价值的，或者具有足够高的效率，可以用于实际生产，或者能够开拓一个未知的研究领域。

NSR：理论计算的发展情况如何？是否已经可以指导新合成方法的发现？

周其林：理论计算，特别是密度泛函理论，已经成为了帮助化学家理解反应机理、优化反应条件的重要工具。理论上讲，理论计算可以实现新型合成反应的设计。但是距离这一目标，我们还有很长的路要走。目前期望能够实现的是在设计出一个新反应但还没有进行实验验证前，可以通过计算来对这个新反应进行预评估，这种计算可以减少实验试错的次数。

冯小明：理论计算对合成设计和效率优化是有帮助的，但需要在计算精确性和计算速度之间做出平衡。常用的计算方法中都包含简化参数和近似算法，这会使计算结果不够精确。但如果严格按照薛定谔方程（即量子力学）进行计算，稍微复杂一点的分子的计算就会耗费巨量机时。要通过理论计算来设计新的合成反应，还有很长的路要走。

NSR：你们的许多工作与手性合成有关，手性合成在有机合成中的重要性如何？能否简单谈一下这方面的研究进展？

周其林：手性化合物的不同立体异构体通常具有不同的性质，特别是不同的生物活性。所以，得到正确的立体对映异构体对于合成手性药物非常重要。我们在手性分子的立体选择性合成方面已经取得了很大进步，但仍然缺少高效的方法，为此，我们需要研发新的手性催化剂和不对称反应。手性有机金属催化剂是研究的重点，它包括金属原子和手性配体。金属原子是催化剂的活性中心，手性配体则可以将手性引入到产物中。其中，高效手性配体的研发是关键，这也是我们和其他合成化学家正在从事的研究工作。

冯小明：完美的有机合成需要在反应过程中控制对映选择性。在某种程度上，我们可以在理论预测和反复实验的基础上制备手性分子，但目前仍然缺少合理的设计和指导原则。我们已经在不对称氢化反应中实现了极高的活性和对映选择性，可以媲美甚至超越酶催化体系。这一成功促使我们对机理展开探索，希望弄清怎样的催化剂是有效的或者无效的，又该如何进一步优化。

►四川大学化学学院冯小明院士。Courtesy of Xiao-ming Feng

NSR：您认为有哪些偶联反应是目前急需却还未实现的？

周其林：涉及惰性C-H键的偶联反应仍然是一个挑战。除少数特殊底物外，以大部分烷烃、烯烃和芳烃为底物的偶联反应都尚未实现。

冯小明：我们需要位点专一的纯碳氢化合物不对称合成方法。

NSR：初入这一领域时，您崇拜的领域内研究者有哪些？

周其林：不对称合成的开拓者，包括William Knowles、Ryoji Noyori、 Barry Sharpless（2001年化学诺贝尔奖得主）和Henri Kagan等，都是激励我的偶像。20世纪80年代早期我读研时，发现人工手性催化剂非常神奇，它能选择性地催化合成单一手性对映体，而之前只有大自然才有这本事。这是我进入这一领域的起点。

冯小明：如果使用得当，中国功夫中的双节棍可以兼具灵活性和威力。在过去几年中，我们的课题组就设计了这样一类构象上灵活可调的配体：它以叔胺氮氧-酰胺为主链，直链烷基为间隔基。像这样的手性双氮氧-金属配合物，为多个不对称催化反应提供了易调控的手性平台。这一工作挑战了优势配体必须为刚性的传统观点。

NSR：有人认为有机合成技术会变得越来越自动化，研究者的手工操作会被取代吗？

周其林：每种有机分子都有不同的性质，需要通过不同的方法合成，所以有机合成并不容易实现自动化。目前，只有几种具有重复单元的分子，例如多肽、DNA和寡糖，可以实现机器制备。而大多数有机分子的制备，特别是那些结构复杂的分子，仍然需要由受过良好训练的人来操作合成。

冯小明：自动化的有机合成对于高通量筛选很有用。这可以使我们从复杂、危险和枯燥的工作环境中解放出来，从而提高效率、精准度和可重复性。我希望自动化的流水线作业可以完成更加复杂的操作，但是人的手动操作依然非常重要，特别是在探索新反应的过程当中。

NSR：对于初入有机合成这一成熟研究领域的青年研究者，您有什么建议？

周其林：最重要的是找到领域内真正具有挑战性的问题并深入钻研，而不是追着热点跑。寻找有挑战性的问题并不容易，而解决挑战更是充满困难，对此大家要有充分的准备。

冯小明：有机化学和有机合成已经取得了巨大发展，但还远没有成熟。化学家需要找到让合成更加可控、精准和多样化的方法。青年科研工作者应该站在巨人的肩膀上，去寻找具有原创性的研究方向，做有用的研究，或者能够解决实际问题，或者可以开拓更具吸引力的新领域。

注：本文经周其林、冯小明、麻生明三位老师审定。

英文原文2017年4月4日在线发表于《国家科学评论》（National Science Review，NSR），原标题为“Synthetic organic chemistry in China: building on an ancient tradition—an interview with Qi-Lin Zhou and Xiaoming Feng”。NSR授权《知识分子》对原文进行翻译和发布。