肝癌，草药，马兜铃酸

各位跟医药、化学、生物沾边的同学这两天想必都被关于马兜铃酸诱发肝癌的各路文章刷屏了。事件的起源则是前不久一篇发表在Science Translational Medicine 上的封面文章“Aristolochic acids and their derivatives are widely implicated in liver cancers in Taiwan and throughout Asia”。

图片来源：Sci. Transl. Med.

生物、医药领域的同学对这个杂志应该都有所耳闻，Science子刊、影响因子16.796，这些描述似乎都暗示了它的权威性。一时间，大家似乎找到了肝癌在中国较欧美高发的又一幕后黑手。在本君的朋友圈中更是看到了，“我家亲戚当年因为患某某病服用某某中成药多年，最后死于肝癌，今天终于明白了原来某某中成药含有马兜铃酸”这样的评论转发。还有转发者引用某些公号文字，“美国、欧洲、日本、香港早已全面禁售含马兜铃酸药材，在我国却仍可随意购买这类药材”。更有转发者以此为由激烈抨击中医药，甚至冠以“落后”、“伪科学”、“毒害百姓”的恶名。霎时间，弄得许多朋友提心吊胆，纷纷向本君咨询，网上说的这个马兜铃酸到底是神马？真有这么毒吗？是不是马兜铃属植物都有这东西啊？土豆是不是也不能吃了？

“关我毛事，我叫马铃薯，不是马！兜！铃！”。图片来自网络

马兜铃酸是什么？

被称为马兜铃酸的物质其实并不是某一个化合物，这从英文名称“Aristolochic acids”的复数形式就能看出一二。马兜铃酸通常是指来自马兜铃科（Aristolochiaceae）植物中的几种具有取代菲类结构的有机化合物，其中，罪恶元凶是含有硝基的马兜铃酸I和马兜铃酸II，这俩货就长下面这样。

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马兜铃酸到底是不是致癌物？

答案很明确：是致癌物。

早在2002年，世界卫生组织下属的国际癌症研究署就将其列为1类致癌物，即已确认其对人类有致癌性。马兜铃酸导致不可逆性肾病以及尿道上皮细胞癌已经是国际医学界的共识（学过病理学的同学应该知道此处有考点）。

马兜铃酸是怎么致癌的呢？

这点许多文章都或多或少提到了。目前的生物学研究结果认为，大量的碱基错配是诱发肿瘤的原因之一。马兜铃酸的硝基在体内被还原成氨基的代谢产物可以和DNA发生加成，引起碱基错配。这让本君想起了中学化学老师挂在嘴边的那句话“结构决定性质”。索性再给大家扩展下知识点，为什么马兜铃酸的毒性是引起DNA错配，而不是什么RNA错配、蛋白质聚集或降解等？还是那句话，结构决定性质！看过了马兜铃酸的结构，我们得看DNA的结构了。这可是获得诺奖的生物化学与分子生物学里程碑式的发现，当然也是重要考点。大家再复习一下吧，DNA双螺旋结构，两条链之间靠氢键实现碱基配对，双螺旋DNA是有沟的哦……

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看出端倪了吧，一个完全平面的含氨基马兜铃酸代谢物和双螺旋DNA沟的形状那么匹配，而且还有能成氢键的氨基、羧基，居然还能和DNA加成……这形状，这电性，这氢键，不错都难。再说直白点，都是网红脸，傻傻难分辨！

马兜铃酸致癌性没有安全剂量吗？

这句话也是最近在各大公号文章中频繁出现的一句，着实让人胆颤心惊。以前，网文还说“脱离剂量谈毒性都是耍流氓”。这次到底信哪句？本君只能告诉您，仅从科学逻辑上分析，没有安全剂量的说法是不严谨的。目前能查到的文献均报道了1 mg/kg及以上剂量的马兜铃酸能诱发多种动物肿瘤及肾病，对于0.1 mg/kg的剂量能否诱发肿瘤则说法不一。那么0.1 mg/kg是人类能配制出的最低剂量吗？当然不是，毫克下面还有微克，微克下面还有纳克，纳克下面还有皮克，皮克下面可不是皮夹克……再具体到体内过程，成人口服1 mg马兜铃酸后有多少会被血浆蛋白结合？血药浓度峰值又是多少？肝脏/肾脏药物浓度又是多少？硝基还原的代谢产物浓度又是多少？半衰期是多少？服用频次如何？停用是否蓄积？……许多因素都和安全剂量这个概念密切相关。但是有一点可以确定的是，和其他药物相比马兜铃酸的安全剂量低是不争的事实。

在这个本不是非黑即白的世界，对人对事都很难得出二进制般的结论。

含马兜铃酸的药材到底能不能药用？

2003年，我国食品药品监督管理局就已经取消了关木通的药物标准。2004年，总局取消了广防己和青木香的药物标准。这三种药材是公认含马兜铃酸较高的药材，它们已经很难合法出现在百姓服用的中药或中成药里面。至于网上流传的“含马兜铃酸和可能含马兜铃酸药材清单”，大家还是要客观对待。有的读者可能会说，含量高的被禁用了，含量少的呢？这个话题就更复杂了，这不单单是个含量问题，还涉及到炮制工艺对含量的影响，以及上面提到的安全剂量问题。以本君查到的文献来看，确实也有人报道炮制煎煮工艺以及中药配伍对药材马兜铃酸含量的影响。只是这种研究是很难发表在国外高影响因子期刊上的，自然关注度就比较小。至于具体定量到含量多少的药材可以怎样使用，这个问题还是留给药典委员会的专家吧。也希望那些不为经费发愁的大牛教授们能为百姓们多做一些实用研究。

既然说到了药典，本君再补充一下。其实，我国对有毒中药是有着明确的界定和使用限制。在2015版药典收录的618种药材及饮片中，标注了“有毒”、“小毒”和“大毒”的药材共计83种。以本君个人亲身经历来看，在正规中医院就诊时中医师在开方时一旦用到“有毒”药材，往往系统有明确限量，甚至许多医院系统干脆直接限制医师使用“有毒”药材。所以，各位读者一定要到正规医院就诊，千万不要擅自购买药材或饮片服用！

最后，说两句Sci. Transl. Med. 上的这篇权威文章吧。

马兜铃酸对于肾病以及泌尿系统癌症的诱发早已写入了教科书，而这篇文章提示了马兜铃酸和肝癌的相关性。从课题的研究角度和潜在风险提示上讲，这文章的工作有重要的积极意义，非常值得科研人员参考借鉴。至于文章逻辑，本君窃以为还有待商榷的地方。这可能跟编辑和审稿人所处学科领域相关。比如，文中98个病人的样本量是否偏小；病人服药前基因突变本底情况如何；文中所谓马兜铃酸引起的癌症基因突变特征是建立在细胞模型基础上的，对于从事药物研发的我们见识了太多的化合物能引起细胞的各种神奇变化，但在临床试验的人类疾病面前却黯然失色。

总而言之，马兜铃酸致癌不是什么新发现，导致肝癌才是新发现。有毒中药的使用受到严格管制，看病吃药要去正规医院，不要自作聪明乱买乱吃。

参考文献：

1. Aristolochic acids and their derivatives are widely implicated in liver cancers in Taiwan and throughout Asia

Sci. Transl. Med. DOI: 10.1126/scitranslmed.aan6446

2. PLANTS CONTAINING ARISTOLOCHIC ACID https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK304331/

3. 《中华人民共和国药典》2015 版收载的有毒中药毒性研究概况; 环球中医药2017 年3 月第10 卷第3 期377页