2010-2017年FDA批准的前体药物盘点

前体药物(prodrug)，也称前药、药物前体、前驱药物等，是指药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物。1958年，Albert在英国自然杂志上发表文章提出了前体药物的概念，目前已经在神经系统药物、抗肿瘤系统药物和抗病毒药物有着很大的作用。

A simplified representative illustration of the prodrug concept

前药的特征一般包括三个方面：

①前药应无活性或活性低于原药。

②原药与载体一般以共价键连接，但到体内可裂变形成原药，此过程可以是简单的酸、碱水解过程或酶促转化过程。

③一般希望前药在体内产生原药的速率应是快速的，以保障原药在靶位有足够的药物浓度；但当修饰原药的目的是为了延长作用时间时，则可设计代谢速度缓慢的前药。

另外前药可以根据性质不同可以分为大类：一类是载体前体药物，简称载体前药；另一类是生物前体药物。

A schematic classification of some objectives in prodrug research, classified by objectives related to pharmaceutical (PH), pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) phases

前药开发的目的主要在于提高药物生物利用度、增加药物稳定性、减小毒副作用、促使药物长效化等。随着科技的不断发展，前药设计在新药研究中越来越受到人们的重视。在2010-2014的五年间，FDA总计批准了127种小分子药物，这其中13种可归类于前体药物，占比高达10.2%。而在2015年FDA批准的45种新药中，32种小分子药物中有7种可明确归类于前体药物，占比超过20%。如果我们把视野再向前推进，在2008年度，FDA批准了8种前体药物，在当年获批的小分子药物中占比高达33%。前体药物的迅猛发展势头在2016年有所放缓，但在2017年2月，用于治疗类癌综合征的前体药物telotristat etiprate获得FDA批准上市。据估计，目前全有越有10%的药物可被归类为前体药物。本文即对2010-2017年间FDA批准上市的前体药物做一简要盘点。

Conversion of isavuconazonium to isavuconazole and an inactive cyclic by-product

Isavuconazonium sulfate

2015年3月6日，美国FDA宣布Cresemba用于治疗侵袭性曲霉菌病和侵袭性毛霉菌病成人患者。曲霉菌病是由曲霉属和毛霉菌病所致一种真菌感染，常发生于免疫系统较弱的人群，是一种罕见但非常严重的真菌感染疾病。Isavuconazonium sulfate是二代三唑类药物isavuconazole的水溶性前体药物，也是第一款专门用于成人侵袭性曲霉病和侵袭性毛霉菌病的抗真菌药物。由于众多疏水性基团的存在，isavuconazole分子水溶性较差，从而严重阻碍了静脉注射制剂的研发。经过多轮分子改造后获得的化合物，可在不同物种的血液中快速转变成为活性成分isavuconazole，在大鼠、猴子及人体中半衰期少于1分钟，并且无任何中间体残留。该前体药物展现出非常优异的水溶性(超过100mg/ml)以及在广泛pH环境下的高度稳定性(pH 1-4水溶液中，7小时后前体药物留存量大于99%)，这些都是胃肠外用药的必要条件。在进一步的口服方式给药的临床前研究中，该化合物在大鼠及猴中的生物利用度分别为62%及87%。

前体药物isavuconazonium sulfate目前有口服胶囊及冻干粉末两种形式，后者可复溶于水中每天一次静脉注射给药。口服给药后，在血浆中检测不到显著的前药或非活性裂解产物的存在，表明该药物在进入快速血液循环前已在肠道和/或肝脏以及血浆中发生了快速转化。Isavuconazonium通常在给药2-3小时候达到isavuconazole成分的最高血浆浓度。静脉注射后，isavuconazonium迅速被血浆酯酶如丁酰胆碱酯酶等完全水解为活性成分及非活性环化副产物(BAL8728)。在1小时的静脉注射结束后0.25小时，血浆中已不能检测到前体药物的存在。AUC分析中，前体药物及非活性反应成分的暴露量分别小于活性成分isavuconazole的1%及1.3%。该药物的口服形式于静脉注射剂型具有生物等效性。口服该前体药物后，isavuconazole的绝对生物利用度为98%。除此之外，isavuconazole的血浆浓度个体间差异较小。

Hydrolysis of sacubitril to its active form sacubitrilat

Sacubitril

2015年7月7日，FDA批准上市诺华有史以来最振奋人心的抗心衰药物Sacubitril / Valsartan(沙库必曲/缬沙坦)，商品名Entresto(以前叫LCZ696)，比PDUFA日期提前6周。Entresto是血管紧张素II抑制剂缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂AHU-377的复方组合。FDA批准了三个剂量(24/26，49/51，97/103毫克)，标签为降低慢性心衰病人心脏病死亡和因心衰住院风险。鉴于心衰是成人最重要死亡原因之一以及几乎没有和Entresto竞争的同类产品，专家普遍看好该产品，峰值销售估计可达50-100亿美元。Entresto是20年来第一个适用范围广泛的慢性心衰药物(10年前曾上市仅适用于黑人的肼屈嗪+硝酸异山梨酯复方组合)。在一个名为PARADIGM-HF、有8442人参与的三期临床实验中，跟踪27个月发现Entresto比标准疗法ACE抑制剂依那普利降低20%心脏病死亡率，降低16%全因死亡率，住院率下降16%。Entresto几乎在所有终点超过依那普利，在所有亚组表现均衡，因此该实验被提前终止，Entresto获得突破性药物地位。   

Hydrolysis of uridine triacetate to its active form uridine

Uridine triacetate

2015年9月4日，美国FDA通过优先审批途径批准了Wellstat公司的新分子实体药物Xuriden(尿苷三乙酸酯)，用于超级罕见病(ultra-orphan indication)遗传性乳清酸尿症的治疗。令人难以置信的是，Xuriden(尿苷三乙酸酯)的临床研究仅纳入了4例患者。遗传性乳清酸尿症(hereditary orotic aciduria，HOA)为一种超级罕见病，目前全球仅有20例患者。遗传性乳清酸尿症是一种遗传性疾病，由编码尿苷-5'-单磷酸合成酶的基因出现缺陷所致。这种基因缺陷将导致机体不能正常合成尿苷，而尿苷是RNA合成的一个必要的成分。尿苷不足会引起核酸和辅酶生成不足，生长迟缓，干扰红细胞正常生成等。遗传性乳清酸尿症临床表现为尿中出现乳清酸，出现血液系统疾病如贫血、白血球减少症和嗜中性白血球减少症等。

Xuriden(尿苷三乙酸酯)是尿苷的酰化物，机体对尿苷三乙酸酯的吸收要显著优于尿苷。鉴于遗传性乳清酸尿症在全球内的发病率极低，因此Xuriden(尿苷三乙酸酯)的临床研究仅纳入了4例遗传性乳清酸尿症患者，患者年龄为3-19岁，其中3例患者为男性，1例患者为女性。患者每日服用一次Xuriden(尿苷三乙酸酯)，给药剂量为60 mg/kg，持续用药6周。4例患者接受Xuriden(尿苷三乙酸酯)治疗后，均达到了临床试验预期的血液学指标，并且没有观察到相关的不良反应。美国FDA基于这项临床试验的结果，于2015年09月04日批准Xuriden(尿苷三乙酸酯)上市。Xuriden(尿苷三乙酸酯)为口服颗粒剂，患者开始服用时的剂量为每天60 mg/kg，当效果不佳时剂量可增加至每天120 mg/kg，但总量不能超过每天8g。

Bioconversion of aripiprazole lauroxil to aripiprazole

Aripiprazole lauroxil

2015年10月5日，由爱尔兰Alkermes公司研发的阿立哌唑十二烷酸酯获得美国FDA批准上市，商品名为Aristada。该药物为缓释注射混悬剂，每月注射一次或每6周注射一次的长效治疗非典型精神分裂症药物，用于成人精神分裂症的治疗。

阿立哌唑十二烷酸酯是阿立哌唑的前药，阿立哌唑在功能上是多巴胺D2受体、5-HT1A受体的部分激动剂和5-HT2A受体拮抗剂 。阿立哌唑十二烷酸酯在体内经酶介导催化水解形成N-羟甲基阿立哌唑，随后水解成阿立哌唑，进而发挥抗精神分裂症作用。Aristada是一种新型长效注射剂，具有很好的耐受性和安全性，对严重的精神病患者具有强效治疗作用，用药后症状迅速改善且复发率低、副作用小、不良反应少。显著特点是持续作用时间长、剂量较少，每月仅注射一次即可。目前仅适用于成年精神病患者。剂型单一和首次注射不良反应较大是其不足之处。该药常见的不良反应有静坐不能、失眠、焦虑不安、恶心、便秘、腹泻、体质量增加、颈痛、磷酸肌酸激酶增加等。关于该化合物的专利主要有WO2010151689A1，目前在美国和日本等获得授权，保护期至2024年。该公司在中国申请了制剂专利CN103561746。

Intracellular activation pathway of tenofovir alafenamide

Tenofovir alafenamide

2016年11月10日，吉利德科学公司Gilead Sciences公司)对外发布消息称，用于乙肝治疗的新药Tenofovir Alafenamide(替诺福韦艾拉酚胺，TAF，商品名Vemlidy®，25mg，每日一次)已获得美国FDA批准，用于成人慢性乙肝且没有失代偿期肝病患者的治疗。Vemlidy是一种创新型、靶向性、Tenofovir(替诺福韦)前药，与先前产品300mg的Viread (tenofovir disoproxil fumarate，TDF)相比，只需要少于十分之一的剂量便可获得相似的抗病毒效用。临床数据显示，新批准的Vemlidy具有更大的血浆稳定性，同时能够更有效地将替诺福韦递送给肝细胞，由于用药剂量可以更低，从而可以降低血液中替诺福韦的浓度，因此，与Viread相比，Vemlidy能够更有效改善患者肾脏和骨骼的安全性参数。

Vemlidy在两个国际型3期临床试验(研究108和研究110)试验中，获得了长达48周的数据支持。共有1298名初治和有过治疗的慢性HBV感染成人患者参与临床试验。研究108使用Vemlidy或Viread随机化治疗了425例HBeAg阴性患者，研究110使用Vemlidy或Viread随机化治疗了873名HBeAg阳性患者。两个研究都达到了它们的主要临床研究终点：在治疗第48周时，基于血浆HBV DNA水平低于29 IU/mL的慢性乙型肝炎患者的百分比这一指标中，Vemlidy显示出了相对Viread的非劣效性。另外，Vemlidy和Viread在两项研究中患者的耐受性均表现良好，由于不良反应而中止治疗的分别为1.0%和1.2%。两个研究中最常见的不良反应主要包括头痛、腹痛、疲劳、咳嗽、恶心和背痛，并且不良反应的发生率在接受Vemlidy或Viread治疗的患者基本相同。不过值得注意的是Vemlidy在其产品标签中有一个黑框警告，提醒注意治疗后严重急性加重性乙肝，伴有脂肪变性的严重肝肿大，以及乳酸性酸中毒风险。

Conversion of ixazomib citrate to ixazomib

Ixazomib citrate

2015年11月20日由FDA批准上市的治疗多发性骨髓(MM)的药物。该药由日本Millennium公司(被武田收购)研发，生产及销售。Ixazomib联合Lenalidomide(来那度胺)和地塞米松用于既往已接受过至少一种治疗方案的MM患者。在此之前，FDA已授予Ixazomib孤儿药地位。

多发性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)是浆细胞克隆性增生的恶性肿瘤，中国的发病率为1/10万，多发于50-60岁人群。主要的治疗方案包括化疗、双磷酸盐类药物治疗、局部放疗及手术治疗。其中化疗主要以联合治疗为主，蛋白酶体抑制剂Bortezomib(硼替佐米)的出现使MM的单药治疗变为现实，它是第一款被FDA批准的可单药治疗复发性及难治性MM的药物。随后，多个蛋白酶体抑制剂被开发出来。Ixazomib是一种可逆的蛋白酶体抑制剂(proteasome inhibitor)，也是FDA批准的第一个口服蛋白酶体抑制剂， 其可优先结合及抑制20S蛋白酶体的糜蛋白酶样蛋白水解(β5)位点，通过阻断蛋白酶来抑制从发性骨髓瘤细胞增殖。Ixazomib的上市是基于一项随机双盲临床研究，该研究涉及722例复发性多发性骨髓瘤患者，数据显示，与安慰剂+来那度胺+地塞米松联合治疗组相比，Ninlaro+来那度胺+地塞米松联合治疗组无进展生存期(PFS：20.6个月 vs 14.7个月)显著延长。 

Conversion of selexipag to its active form

Selexipag

2015年12月21日，美国FDA批准了Uptravi (selexipag)片剂治疗成人肺动脉高压 (PAH)。PAH是一种慢性、 渐进的而使人衰弱的罕见肺部疾病，可导致死亡或需要接受新移植。FDA的药物评价和研究中心药物评价办公室主任Ellis Unger, M.D.表示，Uptravi为肺动脉高压患者提供一个额外的治疗选择，FDA支持继续努力为罕见的疾病提供新的治疗方案。

PAH是发生在连接心到肺部动脉的血液高压。它导致心脏的右边比正常负荷更重，从而导致运动的局限性和气短，并引起其他更严重的并发症。Uptravi属于一类称为口服IP前列环素受体激动剂药物。药物通过放松血管肌肉，扩张(开放)血管，降低供应血液到肺部血管的。初始推荐剂量为200微克一天2次，以周为单位加剂量，最大耐受剂量为1600微克一天两次。Uptravi的安全性和有效性通过一个长期的临床试验来验证，临床试验的参与者达1,156例，且都患有PAH。Uptravi与安慰剂相比，被证明能有效地减少住院的次数和减少疾病恶化的风险。接受Uptravi治疗的患者临床试验持续时间中位数达1.4年。Uptravi在试验中观察到的常见的副作用包括头痛、腹泻、下巴疼痛、恶心、肌肉疼痛(肌痛)、呕吐、下肢疼痛和肌肉发胀。Uptravi同时被授予孤儿药。

Hydrolysis of telotristat etiprate to telotristat

Telotristat etiprate

2017年2月28日，美国食品和药物管理局(FDA)批准Xermelo联合生长抑素类似物(somatostatin analog，SSA)疗法，用于单独接受SSA疗法无法充分控制病情的类癌综合征腹泻(carcinoid syndrome diarrhea，CSD)成人患者的治疗。此次批准，使Xermelo成为首个也是唯一一个获批治疗CSD的口服治疗药物，将为罹患类癌综合征腹泻的患者群体提供一种新的治疗选择。

类癌综合征(Carcinoid syndrome)是一个集群的症状，有时可见于类癌肿瘤患者。类癌是一种罕见的、生长缓慢的、能产生小分子多肽类或肽类激素的肿瘤，是胃肠道最常见的内分泌肿瘤。类癌综合征在类癌肿瘤患者群体中的发生率低于10%，通常在肿瘤发生肝脏转移后出现。在这些患者中，肿瘤会释放过量的激素血清素，导致腹泻。而不受控的腹泻所伴随的并发症包括体重减轻、营养不良、脱水以及电解质失衡。

Xermelo由美国Lexicon制药公司开发，该药每日3次与食物同服。Xermelo靶向类癌肿瘤细胞内的色氨酸羟化酶，通过抑制血清素(serotonin)的过量生产，降低类癌综合征腹泻的频率。Xermelo的安全性和有效性在一项12周、双盲、安慰剂对照临床研究中得到证实。该研究入组了90例成人患者，这些患者存在分化良好的转移性神经内分泌肿瘤并伴随类癌综合征腹泻，尽管接受稳定剂量SSA治疗至少3个月，但每日仍发生4-12次排便(bowel movement)。研究中，患者仍维持其SSA治疗，并随机分配至增加安慰剂或Xermelo治疗，每日3次。数据显示，与SSA+安慰剂治疗组相比，Xermelo+SSA治疗组平均排便频率实现显著降低。具体而言，Xermelo+SSA治疗组平均每日排便次数降低2次的患者比例达33%，安慰剂+SSA治疗组比例仅为4%。在监管方面，FDA已授予Xermelo治疗类癌综合征腹泻的快速通道地位、优先审查资格、孤儿药地位。

总结

前药是一种很有用的药物设计方法，广泛应用于多种药物分子的给药途径和剂型设计中。要做到合理的前药设计，认真分析原药的性质和屏障本身的识别体系是非常重要的。目前，临床上前药不仅用来改善药物的亲脂性增加其跨膜渗透能力，也逐渐被用来改善药物的水溶性，在肿瘤治疗方面的前药还有很大的发展空间。总之，前药策略已经成为药物设计和给药方法中不可或缺的一部分，越来越多的前药及其相关专利被批准就说明了这一点。希望在药物研发过程中，越来越多的合理的前药方案得到应用，相信包括药物化学家、药剂学家、药代动力学家在内的多学科研究人员联合起来将开发出药物性质更好的前药药物。

参考文献：

1.https://en.wikipedia.org/wiki/Prodrug

2.Prodrugs:design and clinical applications. Nature Reviews Drug Discovery 7, 255-270 (February 2008) | doi:10.1038/nrd2468

3.The Prodrug Approach: A Successful Tool for Improving Drug Solubility. Molecules.2015 Dec 29;21 (1):42. doi: 10.3390/molecules21010042.

4.Prodrugs- Recent approvals and a glimpse of the pipeline. Eur J Pharm Sci. 2017 Aug4;109:146-161. doi: 10.1016/j.ejps.2017.08.002.

5.Prodrugapproach: An overview of recent cases. Eur J Med Chem. 2017 Feb 15;127:810-827.doi: 10.1016/j.ejmech.2016.10.061