小配体，大作用：“丁奎岭配体”在金属催化的无保护基醛糖炔基化反应中的应用

预制的有机金属试剂（如格氏试剂，1912年诺贝尔化学奖） 对羰基化合物的加成是非常重要的碳碳键形成反应，尽管这种技术在化学合成中具有广阔的应用空间，但由于绝大多数有机金属试剂显碱性，这就要求对于那些酸性 底物如非常普遍的含有羟基的化合物需要先保护羟基后再反应。比如说在糖类化合物的合成中，对于带有多个手性中心的多羟基化合物，仅只有在酶的催化下才可以 实现无保护基的直接羰基加成反应。

而在近期一篇ACS Central Science（DOI: 10.1021/acscentsci.5b00360）的封面文章中，东京大学的Yohei Shimizu和Motomu Kanai课题组取得了突破性的进展，通过反应条件的设计和优化，作者以非常优秀的产率和选择性实现了醛糖的无保护基醛基端直接炔基化反应，这也是第一例非酶催化的多羟基醛糖的无保护基立体选择性碳碳键延长反应，这项技术使得不同唾液酸的大量合成变得非常简洁，仅仅三步，并可以克级制备，也为无保护基化学合成添上了浓墨重彩的一笔！

作者在条件筛选中，曾尝试了很多种配体如：DTBMSEGPHOS、BINAP、Ph-BPE等都没有取得理想的结果。而当选用上海有机所丁奎岭院士发展的Ph-SKP即带有螺环结构的手性膦配体时（Angew. Chem., Int. Ed., 2012, 51, 936），取得了非常优秀的结果，不仅具有较高的收率，而且取得了dr值大于20:1的非对映选择性。

反应的机理如上图所示，Yohei Shimizu和Motomu Kanai发展的醛糖的醛端炔基化反应主要有三个关键点： 一是allenylboronates即联烯的硼物种作为端炔的供体，因为这种化合物相对没有碱性，不会对反应造成其它影响；二是转金属化后必须产生手性 的炔基金属物种，该物种要具有非常高的活性可以进行羰基加成，同时又要保留低碱性，而且要具有足够高的非对映选择性，而相对较软的铜催化剂和先进的手性膦 配体的结合正好满足了这个要求；三是由于醛糖倾向于环状形式存在，因此需要加入用于开环的添加剂B(OMe)3。

Michael J. Krische评论说，Yohei Shimizu和Motomu Kanai发展的醛糖的醛端炔基化反应用于各种唾液酸的简洁合成，是从头简化的化学合成，符合原子经济性和步骤经济性的要求。也许更为有意义的是，利用该 技术和点击化学结合，可以标记和追踪那些具有还原糖类功能的生物分子了。

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acscentsci.5b00360

原 文标题：An Expeditious Synthesis of Sialic Acid Derivatives by Copper(I)-Catalyzed Stereodivergent Propargylation of Unprotected Aldoses

评述链接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acscentsci.6b00002