我国创新药物政策带来的机遇与挑战

创新药物在国际上一般是指新的化学实体或者生物制品中新的物质，而在我国，它是指未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂和从中药、天然药物中提取的有效成份及其制剂，以及未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品。

创新药物的研究是化学、生物学、计算机及信息科学等多学科交叉、高新技术互相渗透的复 杂研究体系。研究过程主要分为新药发现研究和新药开发研究两大部分。新药发现研究先是发现和确认药物的靶标，再通过筛选和设计，优化先导化合物，最后确认临床前研究的候选 化合物。新药开发研究则是要验证临床前研究候选化合物是否安全、有效、稳定、质量可控，研究过程可分为临床前研究与临床试验两个部分。先是对候选化合物进行药物质量、药物制剂的研究，进行药效学、药物代谢和药物安全的评价，筛选出安全有效质量可控的临床候选 新药进行临床试验。临床试验分为四期，最终完成新药研发，获得批准上市销售。

1.我国创新药物研发趋势

现在制药企业是起源于欧洲，近几十年来美国化药超越欧洲成为行业老大，同时生物制药企业美国一直是领头羊，处于绝对的创新地位。欧洲作为老牌工业国家虽然近些年有些降低，但在生物领域和制药领域有很强的地位。日本的情况相对来说比较特殊，它起步比较晚，凭借模仿式创新或者自主式创新以及对日本本国国内市场的挖掘。所以根据李博士的数据日本在医药市场上也占据了极其重要的地位。虽然中国的销售数据市场分布还可以，但最主要的是原料药品的表现，这是非常值得让人深思的话题。

当前加速创新药物研发，已经成为全球的共识。作为全球第三大药品市场的中国，很快就成为仅次于美国的第二大药品市场。虽然我们到2020年中国医药市场超过日本成为第二位，但是我们基本上还是大众原料药，创新药带来的收入在2020年之前表现的都不是特别强劲。随着医改的不断推进，中国的药品市场会越来越大，有利于我国创新药物的研发以及药品市场发展的因素也会越来越多，诸如国家对健康与新药创新研发投入的增加、经济持续快速发展、国民收入不断增加、人口老龄化、城市化的进程加速 等等。而且在我国进行新药研发过程中的相关费用与国外相比较低，特别是进行动物实验 。因此新药研发成本比较低，仅仅相当于西方发达国家的1／25左右。

中国创新药企发展路径及估值探讨。1.0模式，老牌大型药企由仿到创，逐步布局创新药领域：如恒瑞医药、绿叶制药等积极开拓创新药业务，目前都有数个创新药产品线；2.0模式，生而创新的小型研发企业，扎根创新药谱写新奇迹：信达生物、百济神州等研发型生物科技企业，在肿瘤、生物药领域作出瞩目成绩；3.0模式，参与国际合作的开放式创新药企。

我国的《药品管理法》中指出未曾在中国境内上市销售的药品即为新药，也就是说对于已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症、或是 在国外上市而未在国内上市的药品，都属于新药范畴。根据这一规定，新药研发模式主要可以分为四种：新分子结构或药物作用新靶点的研发；延伸性新药的研发；制剂新产品的研发；模仿性创新药物的研发。

目前，仿制药占据我国制药行业的“大半江山”。据前瞻产业研究院发布的《2015-2020年中国医药行业市场前瞻与投资战略规划分析报告》显示，中国医药企业目前共拥有药品批准文号18.7万个，其中化学药品批准文号12.1万个，绝大部分为仿制药；2014年化药批准上市品种中，仿制药220个，占47%；新药127个，占27%；进口药63个，占14%。

在2010年到2015年期间有大批的归国人员，尤其是在海外工作过的，也是最近两年投资的重点人群，都是这些人才引领了这几年企业的变化。包括提到的信达、泽璟、康乃德都是这一阶段企业的代表。这一过程当中前期的初创结果已经初步出现，更大的变化是投资的钱在这个领域越来越多了。再加上我们这些创业企业是紧跟国际趋势、加速本土创新，另外还有一个变化趋势是跟国际上的合作日趋增多，还有很多企业走出去多元化的模式也逐渐启动。

2016年到2020年也许是更长的时间，这5年也是比较重点的阶段，所以这应该是创新药物全面发展的时期，这是整个企业的变化。这个阶段更多的创新药物无论是跟随创新还是其他方式的创新都会迅速地出现，也为我们的投资提供了更多的机会。通过这种发展未来的企业变化趋势可能首先有小的创新性企业提供创新产品，一方面会启动医药方面的大并购，包括一些大的药厂会并购创新性企业，当然也给创新性企业提供了更多的退出手段。另一方面这些企业也会向中型企业过渡。中型企业已经有一定的销售了，终端产品应该还不算不错。现在国内的制药企业不算超级制药公司，只能算中型企业。我们跟国际大企业比起来差的非常远，这是未来中国也有可能出现的趋势，假如再往后推20年还有一种趋势，中国目前的创新企业不算太多，中型企业过去的积累比较多，顶尖的创新企业不多。未来创新企业很多，大型的制药企业也很多，形成大的方向。

先看一下医药变化的大趋势，从2005年到2025年的变化趋势，过去几年我国一直谈生物制品、生物大分子、生物单抗一直很火，但在国际上小分子药物一直是主流位置。

另外是核酸药物，2005年基本上没有方向，但现在已经有些上市了，说明比例也在发生变化，尽管比例低，但说明在未来会发生大的变化。细胞治疗方面这两年火爆了市场也冷却了市场，火的时候军区医院做细胞治疗非常多，收费确实不低。从魏泽西这个事件之后我国进行大监管，把方向给降下来了。加上美国的两家公司相继出了问题，市场上有所冷却，但是这并不排除新型技术在未来有好的突破，尤其在安全性上突破细胞技术还是有发展潜力的。

另外还有疫苗指的是治疗性疫苗，前期看到很多肺癌临床上的疫苗基本上以失败告终，未来应该会有大的突破，另外还有HPV的疫苗在市场上表现一直非常好，我国的这个疫苗也会上市了。这个方向上疫苗也会有比较大的作为。

另外，我国近两年的生物制品非常多，但几大经典靶点非常多，每一个靶点都在20到30申报临床或者已经进入临床，从2000年到2015年飙涨，而且靶点基本上是同类的，基本上没有大的差别。首先，要考虑研发上的领先性，不领先无法吸引投资者的眼光，另外还有成本的可控性，生物制药的成本非常高，做到把成本降下来也是一个优势，是你未来在竞争、市场销售环境上有利的武器。其次，要考虑技术上的优势性。有很多企业在技术改造之后把产品变的更加好，变的更加长效、稳定，这是生物药当中经常面临的问题。此外，还要考虑市场上的适应性。

2.我国创新药物研发机遇分析

我国创新药市场环境不断改善，市场前景广阔。创新药上市回报丰厚，研发能力要求高，目前我国大部分药企还处于仿创阶段，而随着药品政策环境不断改善，释放鼓励创新信号，产业迎来发展机遇。国内具有研发能力的创新药企不断涌现，老牌药企也纷纷布局。其中，生物类新药发展迅猛，中国有机会凭此弯道超车。

国家政策和财政投入在我国创新药物研发中起着决定性的作用，影响到我国创新药研发的政策包括：宏观经济和产业政策、科技政策、注册监管政策、医保支付政策、财税金融政策以及采购政策等。在早期的临床前研究阶段，国家通过重大新药创制专项，以及国家自然科学基金的研究项目和人才项目等进行有计划的财政投入，高校及科研院所的研发机构作为研发主体，一般具有一定的市场前景后企业才会介入继续开发；新药进入临床研究阶段后，CFDA制定相关法规进行指导；创新药物上市后，面临招标、入院、入医保三道关卡，其中发改委负责新药的定价，新药入院涉及社保部和卫生部的招标采购和进入医保目录。国家政策和政府财政投入贯穿创新药物研发的各个阶段，推动我国创新药产业的发展。

目前，我国新药研发及注册相关的法律法规众多：在非临床研究及临床试验阶段，有《药物非临床研究质量管理规范》(GLP)、《药物临床试验质量管理规范》(GCP)、《药品注册管理办法》、《创新药物研发早期介入实施计划》；在新药申报阶段，有《药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药品管理法实施条例》；在新药上市后阶段，有《药品管理法》、《药品注册管理办法》、《专利法》、《中药品种保护条例》、《中药品种保护指导原则》、《药品行政保护法》。2015年以来，药品政策法规密集出台，不乏一些重磅政策，提高药品的研发壁垒和质量的同时，也促使医药研发和CRO行业未来更加规范化和集中化，促进行业的优胜劣汰。

2015年11月，CFDA的230号文《关于药品注册审评审批若干政策的公告》提出对新药的临床试验申请，实行一次性批准，不再采取分期申报、分期审评审批的方式，仿照FDA审批制度优化审批流程，有利于加快企业的研发进度，加快新药上市，降低企业的时间成本，延长其产品的生命周期；对重大疾病的创新药等8类药品实行单独排队，加快审评审批；申请人在欧盟、美国同步申请并获准开展药物临床试验的新药临床试验申请将加快审批，同样表明CFDA在药品审评监管上逐步与国际接轨。

今年CFDA又出台《关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见》，标志着药品研发由抢首仿时代迈入优先审评时代。优先审评审批的范围首先就包括“具有明显临床价值，未在中国境内外上市销售的创新药注册申请”，新药研发进一步获得了诸多“政策红利”。药品研发由原来的拼速度改为拼质量，未来不规范的药品研发机构和药企将逐步被淘汰，从而带来行业集中度的提升。从2011年以来，新版GMP和GSP相继实施，在某种程度上已经从“生产”和“流通”环节提升了药品的质量，此次CFDA选择了从更上游的“研发”环节着手，来促进行业创新和整合。

为鼓励新药创制，严格审评审批，提高药品质量，促进产业升级，CFDA于2016年3月发布了《化学药品注册分类改革工作方案》，对当前化学药品注册分类进行改革。新版方案对新药的定义从“中国新”提升至“全球新”，新药必须是境内外均未上市的药品，并进一步分为1类新药(创新药)和2类新药(改良型新药)。新注册分类1为创新药，强调是含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值的原料药及其制剂，不包括改良型新药中2.1类的药品；新注册分类2为改良型新药，强调“优效性”，即相较于被改良的药品，具备明显的临床优势，基本堵死了以前流行的低水平改剂型、给药途径、改酸根碱基成酯类“新药”的路，再考虑到原研厂家严密的专利保护体系，今后在具备临床优势的前提下开发改良型新药的难度未必小于1类新药，所以我们预计今后在新药研发过程中，临床价值评估变得越来越重要；新注册分类3为仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品，大致相当于原有分类中的3类新药，在此次注册分类变革中受到的冲击最大，在新的分类中被纳入仿制药的行列，此外，新药监测期被取消，以前部分首仿品种通过“新药监测期+招标档期”长期和原研共分市场的情形将很难再现，首仿品种的价值将被大大削弱。

3.我国创新药物评审

医药产业关乎国计民生。近年来，我国全面实施药品医疗器械审评审批制度改革，审评审批提速，进一步调动了医药创新的积极性。随着“十三五”《医药工业发展规划指南》的落地实施，更多临床急需的创新药物有望加速获批，让更多患者尽快获益。

积极推进部分药品优先审批

2016年2月，《解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见》发布，明确了部分药品可以获得优先审评审批资格。其中，优先审评审批的范围主要包括：

（1）具有明显临床价值，符合下列情形之一的药品注册申请，包括：未在中国境内外上市销售的创新药注册申请；转移到中国境内生产的创新药注册申请；使用先进制剂技术、创新治疗手段、具有明显治疗优势的药品注册申请；专利到期前3年的药品临床试验申请和专利到期前1年的药品生产申请；申请人在美国、欧盟同步申请并获准开展药物临床试验的新药临床试验申请；在中国境内用同一生产线生产并在美国、欧盟药品审批机构同步申请上市且通过了其现场检查的药品注册申请；在重大疾病防治中具有清晰的临床定位的中药（含民族药）注册申请；列入国家科技重大专项或国家重点研发计划的新药注册申请。

（2）防治下列疾病且具有明显临床优势的药品注册申请。包括：艾滋病、肺结核、病毒性肝炎、罕见病、恶性肿瘤、儿童用药品、老年人特有和多发的疾病。

1.1类新药等进入优先审评“快车道”

统计显示，2016年，国家食品药品监督管理总局药品审评中心（CDE）对外公布了12次优先审评品种目录，涉及106个品种。从中可以看出，对于优先审评的药物，国家更关注其创新水平、临床价值，尤其关注疑难病、罕见病和老年儿童等特定人群疾病的特效药。此外，质量和技术水平与国际接轨的品种以及首仿药品种，也是国家鼓励的优先审评品种。

日前发布的“十三五”《医药工业发展规划指南》中提出，积极推进药品医疗器械审评审批制度改革，加快临床急需的创新药物、医疗器械的审批。随着政策红利进一步释放，大批资本进入创新药物研发，我国医药产业未来或将迎来重大发展机遇，从而更好地满足公众用药需求。

4. 我国创新药物上市制度

我国近年来引进新药品种很多，但需要加快创新。新药开发是一个非常严格而复杂的过程，各药虽然不 尽相同，药理研究却是必不可少的关键步骤。临床有效的药物都具有相应的药理效应，但具有肯定药理效应的药物却不一定都是临床有效的药物。例如抗高血压药都 能降低血压，但降压药并不都是抗高血压药，更不一定是能减少并发症、延长寿命的好药。因此新药开发研究必需有一个逐步选择与淘汰的过程。为了确保药物对病 人的疗效和安全，新药开发不仅需要可靠的科学实验结果，各国还对新药生产上市的审批与管理制定了法规，对人民健康及工商业经济权益予以法律保障。

新药来源包括天然产物、半合成及全合成化学物质。过去选药主要方法是依靠实践经验，现在可以根据有效药物的植物分类学找寻近亲品种进行筛选或从 有效药物化学结构与药理活性关系推断，定向合成系列产品，然后进行药理筛选。近年来对于机体内在抗病物质（蛋白成分）利用DNA基因重组技术，即将DNA 的特异基因区段分离并植入能够迅速生长的细菌或酵母细胞，以获得大量所需蛋白药物。此外，还可对现有药物进行化学结构改造（半合成）或改变剂型，也可获得 疗效更好，毒性更小或应用更方便的药物。

新药研究过程大致可分三步，即临床前研究、临床研究和售后调研。临床前研究包括用动物进行的系统药理研究及急慢性毒性观察。对于具有选择性药理 效应的药物，在进行临床试验前还需要测定该药物在动物体内的吸收、分布及消除消除过程。临床前研究是要弄清新药的作用谱及可能发生的毒性反应。在经过药物 管理部门的初步审批后才能进行临床试验。目的在于保证用药安全。

临床研究首先在10～30例正常成年志愿者观察新药耐受性，找出安全剂量。再选择有特异指征的病人按随机分组、设立已知有效药物及空白安慰剂双 重对照（对急重病人不得采用有损病人健康的空白对照），并尽量采用双盲法（病人及医护人员均不能分辨治疗药品或对照药品）观察，然后进行治疗结果统计分 析，客观地判断疗效。与其同时还需进行血药浓度监测计算药动学数据。受试病例数一般不应少于300例，先在一个医院以后可扩大至三个以上医疗单位进行多中 心合作研究。对那些需要长期用药的新药，应有50～100例病人累积用药半年至一年的观察记录。由此制定适应证、禁忌证、剂量疗程及说明可能发生的不良反 应后，再经过药政部门的审批才能生产上市。

一种药物从最初的实验室研究到最终摆放到药柜销售平均需要花费12年的时间。进行临床前试验的5000种化合物中只有5种能进入到后续的临床试验，而在这5种化合物中，仅其中的1种化合物可以得到最终的上市批准。

鉴于创新药物研发的特殊性，从基础研究、企业研发、临床试验、新药注册到市场推广，是一个漫长和复杂的链条，涉及科研院所、企业、政府、医院等多个环节，专家提出，要牢牢把握国际创新药物发展新趋势，搭建政产学研用的联盟，从我国实际出发做好顶层设计。为了促进我国创新药物上市，近日国务院办公厅印发《药品上市许可持有人制度试点方案》，指出将在北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川等10个省(市)开展药品上市许可持有人制度试点。

药品上市许可持有人制度是当前国际社会普遍采用的重要制度，这个制度的核心就是鼓励药品研发创新，调动各方面的积极性。未来随着该制度的实施，或可改善我国仿制药品泛滥的现状，促进新药品的研发创新，也可促进资源的优化配置。

5. 药品上市许可人制度带来的机遇与挑战

药品上市许可人制度（marketing authorization holder, MAH）指的是药品上市许可人制度，是将药物上市许可与生产许可分离的管理模式。上市许可和生产许可相互独立，上市许可持有人可以将产品委托给不同的生产商生产，药品的安全性、有效性和质量可控性均由上市许可人对公众负责。药品上市许可人制度是国际较为通行的药品上市、审批制度。

与欧、美、日等药品产业发达国家和地区不同，我国现行药品注册制度是上市许可与生产许可“捆绑制”的管理模式，也就是说，药品上市许可(药品批准文号)只颁发给具有《药品生产许可证》的生产企业，药品研发机构、科研人员则不具备独立获取药品上市许可的资质。在这种情况下，很多科研单位或科研工作者等没有生产企业的申请人只能将其研发成果通过转让专利或技术给生产企业的方式获利，而相比较生产企业而言，这种方式的获利很少，因而限制了药品研发人员的积极性和创新性，从而阻滞了国内新药的研发进展，使得生产企业主要以生产仿制药为生。

实施MAH的目的是使得没有GMP厂房的持有人可以委托其他具备GMP的生产企业代其生产，使得该持有人可以将技术转化为稳定、持续、体量大的收入和利润，而无需在前期投入大量资金进行GMP厂房建设，有助于研发者获得和集中资金、技术和人力进行持续研究和新药研发。所以初步看来MAH有利于充分调动研发者的积极性，促进药品创新；药物申报对药厂的依赖度显著降低，利好创新性中小企业，新的企业盈利模式将诞生；优化资源配置，抑制低水平重复建设；落实企业主体责任，加强药品质量管理；创新药品治理机制，充分发挥政府、企业和市场三者在加强药品管理中的作用。这也表明CFDA在药品注册申请上逐步与国际接轨。

总体来看，这些政策的出发点是与国际接轨，鼓励创新。药监局把药品的质量向国际先进水平看齐，国内药品开发今后会更多的考虑患者需求和临床应用，这也是国外药企研发的思路。很多有实力的公司(有技术、经验、资金的公司)今后会有很大的机会，以后的创新必须是有研发体系、有资金支持的企业才能玩的昂贵游戏，小企业将逐步步入寒冬，从而带来行业集中度的提升。我们认为，在监管部门新的政策引导下，企业的研发战略、市场战略必将迎来大的转型，创新药和制剂出口也将受益于政策利好从而迎来新的发展机遇。

一则重大好消息是2017年3月27日，浙江医药股份有限公司（以下简称“浙江医药”）的苹果酸奈诺沙星原料药及其胶囊剂（商品名太捷信）经国家食品药品监督管理总局（以下简称“CFDA”）批准取得了药品上市许可持有人文号，这是我国药品上市许可持有人制度试点实施以来，获益的首个创新药。

浙江医药的苹果酸奈诺沙星原料药及其胶囊剂于2016年6月取得了新药证书和药品生产批件，这是2016年CFDA唯一批准的1.1类新药，同时也是2015年7月发布史上最严新药临床数据核查令后，首个获批的新药。2016年10月23日，浙江医药的“太捷信”在全国成功上市。

总之，实行药品上市许可持有人制度，有利于充分调动研发者的积极性，促进药品创新，并使批准上市的药品可以迅速地扩大市场、占领市场。其次是有利于优化资源配置，抑制低水平重复建设，促进结构调整和产业升级。同时有利于落实企业主体责任，加强药品质量管理，提高药品质量，并且它有利于创新药品治理机制，充分发挥政府、企业和市场三者在加强药品管理中的作用。药品上市许可持有人制度的实施或可打开我国药品产业的尴尬困局。

但是对于目前国内的大部分研发机构、科研人员来说，实行药品上市许可持有人制度也提出了挑战：如何在委托生产过程中保障产品的质量，是否有能力监督生产企业、是否有能力对产品进行放行、是否有能力履行考察药品上市后的安全性和有效性，履行不良反应监测、上市后研究、风险获益评估责任……通过合同是否能约束到生产企业都是不可预知的。当然对于国家和行业来说，推行药品上市许可人制度，根本目的是希望通过这个制度理顺药品研发、生产、流通和使用整个产品生命周期过程中企业责任和义务，寄望于上市许可人制度能促进药品的创新，解决目前国内上市后的药品质量问题，仿制药质量不如原研药等一系列问题。

我国现行的上市许可和生产许可合并管理制度最大的好处是制药企业稳定，便于监管；同时制药企业作为经济实体，有较强的承担责任的能力，但是也带来了很多负面的东西：比如研发机构因为无法获得生产批准文号只能将技术转让给生产企业，限制了研发人员的创新欲望和对产品质量的渴望，造成我国目前研发与生产脱节，研发只管拿到批件，不管是否最终能否生产出合格产品，研发机构帮企业拿到生存批件以后使命就结束，不需要对产品质量负责；也造成了我国目前企业重复建设、品种单一、专业化水平高低不齐、……割裂了产品生命周期中连续性……而目前准备试点的上市许可人制度是被寄予了很大的厚望，上市许可持有人在获得权利（受益）的同时，也被赋予了上市药品的所有责任，通过利益促进持有人对药品在整个生命周期中负责。因此能否解决研发与生产脱节问题是上市许可人制度推行成功与否的标准。