新药发明专利申请策略及案例

序言

生物医药产业作为一种知识密集、前景广阔的战略新兴产业，其准入门槛高、研发投入大、周期长、风险高、回报高。在所有的技术领域内，生物医药行业对知识产权的依存度最高，国内外生物医药企业对医药知识产权的保护也贯穿于整个药物研究与开发全过程中。产品要研发，专利需并行甚至先行，最终通过药物专利的独占来实现市场盈利。那如何最大限度的扩大药物的独占权，延长专利药的生命周期，增加新药的投资价值是每家创新企业需要努力思考的命题。

新药研发中的专利类型

A. 专利间的关系：基本专利(核心专利 or 强专利)、从属专利(改进专利 or 外围专利)；

B. 专利的类型：产品专利、方法专利、用途专利；

以含有新化学实体(NCE)的新药研发中涉及到的专利分类举例：

图1.新化学药物专利间的关系

图2.新化学药物专利的分类

新药不同研究阶段的专利申请策略

在药物开发的不同阶段，根据研究进展和专利保护策略，专利申请的侧重点往往不同(如图3)。专利申请策略的基本原则是产品专利的申请应尽量在前期完成，尤其是与化合物相关的专利(化合物盐、酯、异构体、晶型等)，以便后期进行全面的药理毒理研究；方法专利和用途专利可在新药研发的后期申请。

• 在活性新化合物发现阶段，专利申请主要包括化合物专利(通式化合物、具体化合物)；化合物专利为核心专利，是新药专利中最具价值的专利；

• 随着药理毒理学的研究，此阶段专利申请开始建立外围专利，包括晶型专利、活性化合物盐、酯、异构体、水或溶剂化专利等；此时，新化合物的专利池开始形成雏形；

• 临床阶段，随着临床试验的深入和试验数据的积累，该阶段专利申请常常包括组合物专利，各类剂型专利，工艺专利及用途专利等；

• 新药成功上市后，为了进一步扩大专利的独占权，延长新药的生命周期，该阶段的专利申请主要集中在新组合物专利、新剂型专利以及新用途专利等。

图3.新药不同研究阶段的专利申请策略

以上是不同研究阶段常见的专利申请策略。实际专利申请过程常有交叉，如新化合物的工艺专利在临床前研究、临床研究以及上市后均可以申请。

索非布韦专利申请策略

抗HCV神药索非布韦由美国Pharmasset制药企业研制，吉利德科学(Gilad Sci)公司收购后开发上市，代号为GS-7977。FDA于2013年12月6日首次批准上市，制剂为片剂400mg，商品名Sovaldi。索非布韦的专利申请策略如下图所示：

图4.Sofosbuvir专利申请策略路线图

2008年，Pharmasset专利申请WO2008121634A2要求保护包括Sofosbuvir的通式化合物(实施例25为Sofosbuvir的外消旋体)、其立体异构体、酸或碱加成盐、水合物、溶剂合物或结晶形式等多种衍生物。该申请公开的实验结果表明，Sofosbuvir外消旋体等化合物能够抑制HCV NS5B聚合酶，达到特异性治疗HCV的目的。该专利申请的美国同族已经授权(US7964580B2)，其授权的权利要求相对于原权利要求，其要求保护的范围大大缩小，只保护Sofosbuvir及其异构体以及其制备方法。由此可见，该专利保护的重点就在于Sofosbuvir及其异构体，原申请中要求保护范围很大的通式化合物可能是出于公司的专利战略考虑。

2010年，Pharmasset申请了专利WO2010135569A1(中国同族CN102459299A)，其要求保护通式化合物的制备方法，其中包括Sofosbuvir及其异构体的制备方法，并请求保护具体化合物Sofosbuvir及其异构体、其溶剂化物、水合物及晶体。生物实验表明，Sofosbuvir及其异构体都显示对HCV基因型1-4具有活性，而且Sofosbuvir比其异构体抗HCV活性更优。

2011年，Pharmasset申请WO2011123668A2、WO2011123645A1。WO2011123668A2要求保护包括Sofosbuvir的通式化合物的立体选择性合成方法；WO2011123645A1要求保护Sofosbuvir(申请中以Sp-4表示)及其异构体(申请中以Rp-4表示)的晶体，其要求保护的范围落在了之前提及的WO2010135569A1的范围内。同年年末，美国Pharmasset被吉利德科学公司(GILE)高价收购。

2012年，吉利德科学公司的申请WO2012012465A2要求保护Sofosbuvir类似的通式化合物，效果在于提高药物的口服生物利用度。同时，Pharmasset的申请US2012107278A1涉及药物联用的治疗方案，要求保护抗病毒药物与利巴韦林等联合用药治疗HCV，其中抗病毒药物包括Sofosbuvir，药效实验显示含有各种剂量的Sofosbuvir的联用药物具有良好的抗HCV作用。

2013年，吉利德科学公司的申请WO2013040492A1要求保护的是Sofosbuvir和利巴韦林的联合使用，实验表明不含有干扰素的口服治疗方案对HCV产生效果，这是HCV治疗研究中重大的突破。Sofosbuvir于2013年12月上市，商品名Sovaldi，每片含有400mg Sofosbuvir，作为首个获批可用于HCV的全口服治疗方案的药物，被称为HCV治疗史上具有划时代意义的产品。其单价高达1000美元/片，完成12周的疗程需花费8.4万美元，因此，在上市后仅仅半年，Sovaldi的销售额便达到了惊人的57.7亿美元，业内普遍认为其很有可能超过著名的“超级重磅炸弹”立普妥的销售成绩。

2014年，吉利德科学公司的申请WO2014120981A1要求保护Sofosbuvir晶型和另一种药物Ledipasvir (HCV NS5A蛋白酶抑制剂)的联合使用，该药物于2014年10月获得批准上市，商品名为Harvoni，每片含有400mg Sofosbuvir和90mg Ledipasvir。其治疗周期缩短至8周，治愈率超过90%，并且由于不需要使用干扰素或利巴韦林，因此，不会带来与这两个药物相关的副作用，如流感样症状。

可见，自2008年基础专利WO2008121634A2 (Pharmasset，中国同族CN101918425A)首次公开了Sofosbuvir之后，吉利德科学公司(Pharmasset)的专利申请策略很明确，先保护Sofosbuvir，再对其制备方法、异构体、晶体及治疗方案进行保护，以期形成Sofosbuvir相关的专利保护链。

专利申请策略意义

在医药领域中，专利保护策略运用成功与否，直接影响企业的生存和发展。化学药物专利的保护对象通常涉及产品、制备方法和制药用途等，其中化合物产品专利是核心专利。国外大型制药公司通常以核心药物产品技术专利为基础，构建完整的多角度、多层次的专利保护壁垒。拥有一件药物的基本专利往往有可能独占市场，同时，通过外围专利和后续专利的布局可获得市场利益的最大化。国外制药企业成功的专利保护策略值得国内申请人，特别是制药企业研究和学习。

参考文献：

1、医药领域的专利保护与专利布局策略

2、我国制药企业在产品研发过程中的专利策略和问题研究

3、降脂药阿托伐他汀的美国专利保护策略

4、HCV药物Sofosbuvir的技术发展和专利保护策略