药物分子中神奇的“环丙基片段”

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药物分子中神奇的“环丙基片段” 第1张

近年来，从临床前期到临床阶段的药物中，环丙基环的使用越来越多。环丙烷与直链脂肪烃和其他多元脂肪环不同：

①环丙基环的三个碳原子处于同一平面；

②环丙基环的碳-碳单键键长相对较短(1.51A)；

③环丙基环的碳-碳单键具有类似烯烃碳碳双键的特性；

④环丙基环的碳-碳单键键比直链烷烃的碳-碳单键的化学活性要高。

由于环丙基环的化学结构不同于直链脂肪烃和其他多元脂肪环，使其在化学应用中被广泛关注。在药物分子设计中，环丙基环经常被使用，并且环丙基环在药物分子发挥着多种作用：

①增强药物的药效；

②降低脱靶作用；

③代谢稳定性；

④增加血脑屏障渗透率；

⑤降低血浆清除率；

⑥增强对受体的亲和力；

⑦限制多肽/模拟肽构象，限制多肽的水解作用；

⑧改善药物的解离度(pKa)。

环丙烷的发现

环丙烷是在1882年首次合成的，它是一种无色、易燃、气味芳香的气体，具有麻醉特性。从除虫菊中提取的除虫菊酸(化合物1)的结构中含有环丙基，结构中的环丙基有助于提高除虫酯的杀虫作用。在绿色植物中广泛存在的1 -氨基环丙烷羧酸(化合物2)是植物激素乙烯的前体。

药物分子中神奇的“环丙基片段” 第2张

将环丙基环应用到药物分子结构中，可以追溯到20世纪60年代的两类药物：苯基环丙胺基类单胺氧化酶(MAO)抑制剂和阿片类拮抗剂(如纳曲酮)。这两类含环丙基药物的开发和活性研究，为环丙基在药物中的应用提供了铺垫。

从20世纪60年代到现在，美国FDA已经批准过许多含环丙基的药物，并且环丙基的引入满足了药物特定药效的发挥。药物化学已经将环丙基纳入到具有药物活性的小分子药效片段中。同时，药物结构中环丙基的频繁使用，也促进了环丙基的合成和构建方法的进步。

环丙基环的物理化学性质

由于环丙基环的结构特点(环张力27.5 kcal/mol)和反应活性，使其在多元环状结构中处于特殊的地位。由于环丙基环中碳碳单键的化学性质与烯烃碳碳双键相似，因此环丙烷参与的开环化学反应与烯烃双键的加成反应在本质上是相似的，都是反应基团与邻近的π电子体系或π电子中心发生了相互作用。环丙基环的碳碳键具有更多p轨道特点，而碳氢键具有更多s轨道的特性。

相比乙烷，环丙烷中的碳氢键键长更短，因而键能更强(106 kcal/mol，乙烷碳氢键能为101 kcal/mol)。药物在体内发生代谢时，通常结构中的甲基碳氢键容易发生断裂、氧化生成羟基，由于环丙基环中的碳氢键的键能相对较高，不容易断裂，因此我们在药物设计中应用环丙烷取代甲基，可能获得代谢稳定性较高的衍生物。

环丙基环中三个碳处于同一个平面，结构中碳氢键处于重叠构象中，使亲脂性较低的环丙基环成为疏水芳环的理想替代结构。此外，环丙基环中碳碳sp3轨道的键角为60°(直链烷烃碳碳视sp3轨道的健角约为109.5°)，这种键角的差异，使环丙基环产生了很大的角张力。环丙基环的附加张力来自于旋转张力，这是碳原子处于共平面时，碳氢键处于重叠构象，排斥力增大导致的。

环丙基环可以作为一种π电子供体，含异氰酸酯基的环丙基脲类化合物，可以很容易地转化为环丙基脲类化合物(该类结构通常为某种激酶抑制剂)。

虽然环丙基环是共平面结构，但在化合物结构中引入环丙基片段可能会对分子整体的共平面结构造成破坏。因为这种sp3轨道特性的增加，会使分子的三维结构更倾向于非共平面，以获得更少的晶格堆积，更低的熔点，以及更高的水溶性。

环丙基环对药理活性的影响

在药物结构中，环丙基环以多种形式出现，如环丙烷融合环、环丙烷螺环、1,2-二取代/1,2,3三取代的环丙烷片段等。环丙基环的引入也对药物的多种性质产生影响，包括增加药效、提高受体亚型选择性、提高生物利用度、改善半衰期、增加微粒体稳定性、增加血脑屏障透过率、适应目标蛋白质的结合位点、改善水溶解度、降低亲油性等等，这些都有助于药物治疗目的的发挥。将亲脂性片段异丙基(clogP约为1.5)和苯(clogP约为2.0)替换为亲脂性较差的等排体环丙基(clogP约为1.2)，能够使化合物的脂溶性降低。

同样，环丙基环可以通过如下方法改善药物的代谢稳定性：

①将对CYP450介导的酶系敏感的N-乙基替换为更稳定的N-环丙基，可以防止药物被氧化；

②在甘氨酰胺的α-碳上用环丙基螺环取代，能够防止酰胺键的水解；

③将苄位碳原子用环丙基替代，可以提高代谢稳定性。

此外，在非环状烯烃双键上引入环丙基取代，能够限定双键的顺反异构，使药物分子在体内能够以几何稳定的异构体形式存在；将环丙基环融合到药物结构中，以替换碳碳双键，能够消除迈克尔反应(羰基α,β-不饱和碳的官能团化)受体对药物分子的影响；苯二胺类中枢神经药物中，在苄胺的苄位引入环丙基可以改善药物的pKa，能够调节药物中枢神经系统的渗透性；1,2-二取代/1,2,3-三取代环丙基环可以作为手性片段引入药物分子中，能够使手性药物与靶蛋白更好地结合；在药物化学研究中，偕二甲基、偕二氟取代和亚甲基等类似结构都可以用生物电子等排体环丙基替换；此外，环丙基环的构象限定作用能够促进药物分子生物活性构象的形成。

令人吃惊的是，美国FDA批准的200个畅销药物中，有8个含有环丙基环。更令人吃惊的是，对2012年FDA橙皮书的药物数据分析显示，药物结构中使用最多的前100种环系中，环丙基环使用的频率高达为28次，排名第十。环丙基药物的治疗领域，包括但不限于癌症、艾滋病、丙肝病毒感染、细菌感染、高脂血症、糖尿病、中枢神经系统疾病、哮喘、炎症、心血管疾病、骨骼疾病和囊性纤维化。

总体来说，FDA批准的含环丙基的药物中，环丙基对药物生物活性的发挥具有很明显的积极作用。因此，环丙基的药物的数量将会继续增加。

虽然环丙基环对药物的药效、特异性、理化性质和药代动力学(PK)等性质会产生影响，但在研究药物性质时，要将环丙基环与整体修饰后的结构结合在一起，对药物分子整体进行全面的分析。

环丙基在抗肿瘤药物中的应用

MEK激酶抑制剂4(曲美替尼)

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化合物4(曲美替尼)是已上市的首个MEK抑制剂， 2013年获美国FDA年批准，由葛兰素史克公司开发，商品名为Mekinis。曲美替尼作为一种单药口服片剂，适用于携带BRAF V600E或V600K突变的手术不可切除性黑色素瘤或转移性黑色素瘤成人患者的治疗，MEK被发现与多种恶性肿瘤的病理过程有关。

研发人员发现化合物3(吡啶并嘧啶环上带有三个芳环的结构)具有明显的疏水性，因此尝试将嘧啶的N-3位苯基用其生物电子等排体、极性相对较大的环丙基替换，并且将对氯苯基用2-氟4-碘苯基(该片段通常具有MEK抑制作用)替换，同时引入强极性的乙酰氨基苯基替换苯基，经过一些列修饰最终获得化合物4。化合物4的疏水性显著降低，研发人员分别对肾腺癌ACHN细胞系和大肠癌细胞腺癌HT-29细胞系进行了测试，发现细胞效力提高了490~1700倍。

酪氨酸激酶抑制剂5(乐伐替尼)

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