“封端”策略实现立体保持的烯烃复分解反应

单取代烯烃作为廉价易得的原料，可以广泛应用于烯烃复分解反应中。然而，该过程中存在一个普遍且关键的问题（图1a）。末端烯烃容易与金属卡宾物种i作用，经由中间体ii生成中间体iii，而中间体iii（M=CH₂）很容易发生降解从而使反应终止。更加麻烦的是，反应中产生的副产物乙烯也会将相对稳定的物种i转化为不稳定的中间体iii。虽然反应可以通过真空减压移除乙烯的手段提高转化率，但对于单取代烯烃而言，M=CH₂的形成是不可避免的，这种困难在Z 型烯烃发生复分解时更是得到了充分的体现（图1b）。

催化剂Ru-1a、Ru-1b可以用作催化单取代烯烃发生自偶联、交叉复分解、大环关环复分解等反应。这些过程中产生的M=CH₂物种由于具有足够的稳定性，故而能使该类型反应顺利进行。然而，反应所使用的催化剂也具有很大的局限性，如对于含烯丙位或者高烯丙位取代基、醛基以及烯丙醇类型的底物，反应的催化效率通常较低；而对于羧酸或苯乙烯类衍生物，反应通常不能发生。相比通常情况下Ru作为催化剂时具有良好的官能团兼容性，该反应的底物适用性十分有限。催化剂Ru-2a物种参与催化反应时表现出较好的官能团兼容性，可顺利地应用于Z 型选择性的开环/交叉复分解、开环复分解聚合和交叉复分解反应中。然而，反应过程中会形成极不稳定的M=CH₂物种（可能原因是与氮杂环卡宾反位配位的硫负离子经1,2-迁移与卡宾位的碳结合），从而导致末端烯烃的反应不够理想。因而到目前为止，尚没有实用、可与多种底物和官能团兼容的Z 型选择性的交叉复分解反应。

图1. 末端烯烃在复分解过程中存在的问题以及Ru催化Z 型复分解的现状。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

最近，美国波斯顿学院的著名有机化学家Amir H. Hoveyda教授在J. Am. Chem. Soc. 上报道了Ru催化下原位“封端”亚甲基的策略实现立体保持的烯烃复分解反应，反应的效率和Z 型选择性均较为理想，并且可以应用于生物活性分子的合成中。文章的共同第一作者是许超凡和沈晓博士（沈晓博士已于今年八月加盟武汉大学成立独立课题组，欢迎有志之士加盟 ^[1]）。

作者采用的思路如下（图2）：在体系中加入第三种烯烃A作为封端剂，分别与烯烃a和b作用，经由复分解过程生成中间体viii-1和viii-2，viii-1和viii-2经催化剂v或Ru-2生成最终产物，同时重生封端剂A。理论上来说，反应过程中A与a或b作用的速率要远远超过a或b自偶联及交叉复分解的速率。后者要形成M=CH₂物种，将抑制反应的进行，因而这种假设在理论上是成立的。

图2. 烯烃复分解反应中加入封端剂概念的提出。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

随后，作者对不同封端剂进行了筛选（图3），从烯烃1出发，对四种不同取代基取代的烯烃1a-1d进行考察发现，当G = Me时，反应的转化率、效率最佳，Z/E 比值也高达98:2，因而作者初步判定：可以选择Z-丁烯作为封端剂。当使用1a作为底物，Z-丁烯作为封端剂时，反应采用分步的策略能以很高的收率和Z/E 的比值得到复分解的产物，进一步证实了作者的设想。需要指出的是，加入5%的Ru-2a作为催化剂时，反应也可以取得类似的结果，而采用分步的策略主要是为了减少催化剂的用量。

图3. 封端剂的初步探究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

随后，作者使用Z-丁烯作为封端剂，在三种不同条件下（A、B和C）对Z 型交叉复分解反应的底物范围进行了考察（图4）。结果发现，反应具有良好的官能团兼容性，羧基、羟基、酯基、硼酸酯基、醛基、酰胺等均可以很好地兼容。反应的产率高、Z 型选择性好。

图4. 使用Z-丁烯作为封端剂的条件下，Z 型交叉复分解反应的底物适用范围。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

为了证实封端剂策略在大环环化复分解反应中的应用，作者还进行了如下实验（图5）：对于含两个末端烯基的二烯结构11a，反应加入Z-丁烯（Z-3）作为封端剂，原位生成中间体11b，随后真空减压移除Z-丁烯，再进行RCM反应可以得到12a。反应产率高，Z 型选择性好（图5a）。而不含甲基取代的其他二烯结构11，反应结果较差（图5b）。

图5. 大环环化复分解的初步探究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者进一步将该研究应用到其他大环分子的环化复分解中（图6）：14-21元环均可以获得很好的反应性和选择性。对于含羧酸结构的12j，反应也能很好地兼容，这是使用Mo、W和Ru-1a催化剂参与反应时所不具备的。体系中加入亲电性强的对乙酰基苯甲醛13，对11a的反应性仍然没有影响，进一步证明该催化体系的良好兼容性。

图6. 使用Z-丁烯作为封端剂的条件下，Z 型大环环化复分解的底物范围。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者还将该策略应用于多种生物活性分子的合成中（受篇幅限制，在此仅以血小板聚集抑制剂17为例，其他应用参考原文）。他们利用Ru-1a作为催化剂，14与15经烯烃复分解途径生成16，然而产率只有35%，Z/E比值为71:29，而从Suzuki偶联制备的化合物20出发，利用Z-丁烯作为封端剂，则能以58%的产率和96:4的Z/E值得到16，充分证明了原位封端策略在烯烃复分解反应中强大的作用。

图7. 血小板聚集抑制剂的立体选择性合成。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

——总结——

Amir H. Hoveyda教授团队发展了使用Z-丁烯作为封端剂的策略，在Ru催化下烯烃进行交叉复分解和大环环化复分解反应，并将这种方法应用于许多生物活性分子的合成中。反应产率高，Z 型选择性好，能与多种官能团兼容。作者在文末也初步展示了利用E-丁烯作为封端剂实现E-选择性烯烃复分解的例子（具体见正文），未来作者还将利用该策略合成传统复分解反应难以实现高反应性和选择性的分子。

In Situ Methylene Capping: A General Strategy for Efficient Stereoretentive Catalytic Olefin Metathesis. The Concept, Methodological Implications, and Applications to Synthesis of Biologically Active Compounds

J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 10919, DOI: 10.1021/jacs.7b06552