引言
有人说，专利就是技术领域的“跑马圈地”。然而，是否拥有一匹“好马”，这匹马是否会“圈地”，所圈地的大小是否合理，这其中有太多太多要钻研的地方。对于制药行业来说，药品作为行业的基石，本身具有极为复杂的技术含量，自然会成为被争夺其利益的对象，制药史上不知有多少重磅产品因为专利保护不力，而惨遭市场被瓜分，让前期的科研投入付之东流。而对于药物的专利保护，化合物专利作为核心最为重要，每个科研人员必须了解她、关注她、研究她、保护她，对其每个细节进行全方位的了解和深入，方能更好的获得科研成果所带来的各方面的效益。
化合物专利简介
对于药物来说，其专利大致可分为产品专利、用途专利、方法专利等等，当中，产品专利相对而言最为重要。而产品专利又包括化合物专利、晶型专利、制剂专利等等，这其中呢？化合物专利自然最为重要。对于化合物专利，其具有更为细致的内容，如通式化合物、药学上可接受的盐、活性代谢产物、前药、手性药物/光学异构体、中间体、衍生物、药物杂质、生物药物等，故化合物专利通常是大家最为关注的核心专利。
由于药品的本质是化合物，化合物是所有药品的源头，并且由于化学药可以利用马库什方式的专利保护(下文将着重介绍)，生物药可以用药品本身的靶点或序列专利保护，因此，能够保护化合物本身的一个或数个核心专利即可以对未来能够上市的药品及其整个链条进行控制。为了延长对药品的控制，在药品化合物专利申请之后还可以进一步提出晶型、新用途、新制剂等专利，持续维护企业在该药品上的获利。
图1：药物专利类型简介
“通式化合物”在化合物专利中的地位
一个产品的化合物专利，通常含有很多内容，而这些内容当中最为重要的当属“通式化合物”，不但在申请的过程中往往会对其范围产生异议，即使被授权之后，也很容易成为他人攻击的对象，故通式化合物在化合物专利中具有最为重要的地位。
所谓“通式化合物”，也称为基础化合物，该类化合物的专利仅指化合物核心结构的专利，往往我们将这类化合物专利也称为核心专利，核心专利不包括以酸根、碱基、金属元素、结晶形式等结构改变实施保护的化合物专利。当我们在化合物设计与筛选的过程中，通过寻找先导化合物并对其进行结构修饰，合成得到有活性或者有工业实用性的一系列化合物，并经研究确定出若干个所需的候选化合物后，我们即可对含药效官能团的该类化合物进行“大通式”化合物的专利布局，或者是进行更窄范围的、更加牢固定义的、更加有活性的化合物专利保护；甚至是对具体的化合物进行专利保护。化合物核心专利的特点是技术含量高、其权利要求保护的范围宽、对真正目标化合物的隐蔽性强。通式化合物专利一旦获得授权，则是对化学物质或药物活性分子(API)的绝对保护，旁人难以规避，针对API的权利要求一般也很难被专利无效掉。
通式化合物！马库什化合物！
大多数科研人员都知道通式化合物，但相信许多人可能没听说过马库什化合物。上世纪二十年代，尤金·马库什是第一个在美国专利申请中成功使用这种方法而获得权利要求的发明人，因此根据尤金·马库什(Markush的音译)而得名。而马库什化合物，就是指结构非常相似，性能或用途相同的通式化合物，这些化合物基于一定基础结构的前提下，具有一个或多个可变基团。其有确定的化学结构式或化学名称，或者可通过其制备方法中描述的反应原料推导出唯一的目标产物。对于马库什化合物而言，所有具体化合物都具有共同的性能或作用，而且所有化合物都拥有共同的母核结构，而这个母核结构属于与现有技术相比的区别技术特征，且该结构对马库什化合物的共同性能或作用是不可或缺的。
如果一项专利申请在一个权利要求中限定多个并列的可选择要素则构成“马库什权利要求”。此类权利要求的特点是某些技术要素是以并列选择的方式表达的。这些可选择要素变换时具有相似的性质，这些要素被称之为“马库什要素”。用通式表示一组化合物的权利要求是典型的马库什权利要求，通式可以是分子式，也可以是结构式，以结构式更为常见。确定马库什化合物要求保护的范围时，要把与它关系密切的已知技术、发明特征、所属技术领域等各方面情况考虑进去。
图2：最早的马库什权利要求~到化学通式的转换~再到进一步的完善
马库什化合物的审查与撰写！
对于马库什化合物专利申请来说，从诞生到现在己经90余年了，全世界各国都经历了相当长的审查实践，但是至今都没有一个国家对其制定出明确的标准。从法条上看，各国都相差不大，但是审查实践存在一定的侧重。欧专局主要是控制其申请文件的修改，美国专利商标局主要是促进申请人公开充分，并通过严厉的惩罚来杜绝技术造假，日本特许厅主要关注支持性问题和修改超范围问题，中国专利局十分注重专利三性和支持性问题。通过大量案例总结发现，导致我国马库什化合物专利申请保护不力的因素很多，分开来看，主要涉及：说明书公开不充分(法26条)，权利要求存在实用性、新颖性和创造性缺陷(法22条)，权利要求存在单一性问题(法31条)，修改超范围(法33条)等。
由于审查的严格，马库什化合物如何撰写就显得十分重要。目前，国内外申请人的撰写水平差距较大，其具体特点为：国内专利申请马库什化合物主体结构简单、固定，取代基数量少、种类具体、权利要求保护范围窄，国外专利申请马库什化合物结构复杂、可变，取代基数量多、种类广，保护范围宽泛，权利要求项数繁多；国内专利申请生物活性具体，化合物的制备、结构鉴定、药理实验公开详尽、篇幅短，国外专利申请生物活性多针对机理，制备、结构鉴定、药理试验公开程度差异大、篇幅长；国内专利申请易存在单一性、得不到说明书支持以及新颖性、创造性等问题，国外专利申请的说明书是否公开充分以及其能够支持的程度和范围的判断标准不统一，在专利文件的修改过程中，是否超出原说明书和权利要求书公开的范围的标准难于把握。
是否提前公开？利弊取舍，左右为难！
当化合物专利撰写完毕，准备就绪之时，是否选择提前公开，一直以来都是学术界极具争议的话题。很多时候，提前公开有着非常明显的优势：第一，发明专利申请授权后，申请人可以要求在公布后就实施其发明的个人或单位按照“临时保护”的要求支付适当费用，从而保护自己的利益；第二，可以缩短审查周期，尽早获得授权，使申请人尽早地利用专利抢占市场；第三，尽管发明专利的最长保护期限为20年，但是20年是从申请日算起，而权利是从授权之日起享有，因而提前公开，尽早授权可以延长行使专利权利的时间。但从另一方面讲，提前公开会损害申请人的利益；会过早暴露申请人的技术动态，从而减少竞争对手的时间成本和资金成本；与此同时，还会阻碍申请人选择发明专利的实施。因此，是否需要提前公开，必须视个人及其公司的具体情况而定，这其中的利弊需要不得不进行适当的取舍。
化合物专利授权后，还要小心 “专利无效”！
当化合物专利已成功授权，甚至自家产品上市之后，尤其要小心他人对自家专利的攻击，申请无效，从而瓜分市场。所谓专利无效，是指在专利权授予之后，被发现其具有不符合专利法及其实施细则中有关授予专利权的条件，并经专利复审委员会复审确认并宣告其无效的情形，被宣告无效的专利权视为自始不存在。而对于化合物专利申请，尤其是马库什化合物专利申请，以下方面格外容易被攻击：
新颖性
在专利申请中，新颖性缺陷属于硬伤，不得不修改，而修改有着严苛的要求，难免造成很多不存在新颖性化合物的权利损失。因而，在专利提交之前，应该尽可能的检索，剔除新颖性坏点，来尽最大范围的保护自己的权利要求。
合适的保护范围
权利要求中常常出现“狮子大开口”的局面，其实这并不一定是合适的。申请专利的核心在于得到专利权，且是稳定的专利权，因而，采用一次性画一个大圈还是多次性画小圈然后组成那个大圈的策略十分重要。对于有足够实力做研究，数据充分的申请人来说，一次要求大的保护范围是可行的；但对于部分小单位，数据少，实力弱，项目好，这时则需要全方位、多层次的布局，既要实现囊括大的范围，又要实现权利的稳定，考虑使用多件专利申请不同时间的组合，形成一个一定规模的专利群，以实现大面积的保护。
实施例种类与数量
实施例是体现权利要求的的灵魂。权利要求的范围由实施例的记载情况，在现有技术的基础上合理概括。按照专利法的要求，在结合发明的领域以及性质的基础上，根据并列要素的实际情祝确定实施例的数目。一般来说，对于马库什化合物而言，实施例的数据是保证合理权利要求的基础，只有足够的实施例，才可能获得较大的权利要求范围。而且，实施例的数据并不是获取大的权利要求的唯一条件。只有足够的实施例数量加上保护范围内合理而均衡的分布，才能有效支撑权利要求的范围。
保密与选择发明组合
信息的过早披露不仅会给竞争者的相关研究带来技术上和法律上的信息，还能阻碍自己的进一步开发(创造性麻烦)，尽可能地实施技术保密对申请人来说是十分必要的。实践过程中，充分运用优先权制度以及不提前公开的策略，最长可获得30个月的保密期，既能较晚地让自己的技术公诸于众，又能给自己一定的时间继续研究，即便最终情况不利，申请人不希望自己的数据公布成为现有技术，也可以在离最后公布期限3个月之前撤回。以公开3年后向国家知识产权局提出实质审查请求，并延迟答复审查意见期限的处理方式，尽可能让案件晚获得授权，会给竞争对手造成一种无形的压力，使得竞争对手搞不清楚该案件最终保护范围的程度，以致于竞争对手不敢在该案件授权前大规模地仿制相应技术。
SIPO近3年公布的专利复审无效10大案件中，均包含“化合物专利”
涉及的化合物专利如下：
小结
化合物专利的研究，是个“细活”。对于申请人来说，首先要搞定的是“授权”，专利不被授权，圈的地再大也没用。然而，一件化合物专利的授权，往往都是成千上万化合物的集中保护，对这么多的化合物想做到万无一失，也绝非易事，尤其是对于药学领域非专利方向的科研人员来说。所以，在平时的科研工作中，除了正常的科研任务外，还需尽可能的与知识产权人员进行沟通，从知识产权的方向给予科研一定的指导。如此一来，在我们建立知识产权意识的同时，也会更深层次的理解平时阅读专利过程中所得到的信息，更加了解国内外某一领域的科研动向，更加确定自己在研方向上的利益前景。
参考文献：
1.SIPO官网信息
2.WIPO官网信息
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6.黄璐，钱丽娜 ，张晓瑜，等. 医药领域的专利保护与专利布局策略[J]. 中国新药杂志，2017 (2)：139-144.
7.高彬. 马库什化合物专利保护研究[J]. 重庆医科大学，2015.
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