氯化亚铁催化三氟甲基烯烃硼化-脱氟反应合成偕二氟烯丙基硼酸酯

在化合物分子中引入氟原子或者含氟基团往往能够显著改变化合物的物理、化学、生物性质，因此含氟化合物广泛用于农药、医药、材料等领域。在众多含氟基团中，偕二氟乙烯基是一类非常重要的结构单元。在药物分子设计中可以将偕二氟乙烯基看作是醛基或者酮基的生物电子等排体，应用于酶抑制剂的机理研究，偕二氟乙烯类化合物也是含氟聚合物的聚合单体，在有机合成中可以转化为多种多样的含氟化合物。

在有机合成领域，烃基硼酸酯是一类重要的化合物，不仅广泛应用于Suzuki−Miyaura偶联反应，同时易于转化为相应的醛、醇、胺，是烯丙基化的有效试剂。偕二氟烯丙基硼酸酯代替烯丙基硼酸酯，在有机反应中可以较好地引入二氟烯丙基官能团。然而，已经报道的制备偕二氟烯丙基硼酸酯的例子很少。

近日，大连理工大学的周宇涵副教授报道了一例以氯化亚铁为催化剂，无额外添加有机配体催化三氟甲基烯烃硼化-脱氟反应合成偕二氟烯丙基硼酸酯的方法。他们通过对反应条件优化，使用叔丁醇锂作为碱，催化剂用量为5 mol%，以THF为溶剂，65 ℃下反应12 h。他们通过高纯的FeCl₂(99.99%)以及对使用的催化剂中可能存在催化活性的其他微量金属进行了对比实验，确定起催化作用的为亚铁物种。众所周知，铁盐具有环境友好、储量丰富、低毒价廉的特点，铁催化反应是近年来有机合成研究的热点之一。

确定最优反应条件后，他们对底物进行了拓展，底物的适应性很好，在苯环的邻、间、对位无论是供电子取代基还是吸电子取代基都具有良好收率，多取代基、芳香杂环、稠环的收率也表现不俗，烷基烯烃及内烯也具有很好的收率。

作者推测该反应的机理为：碱首先活化联硼酸频那醇酯，促使形成铁硼中间体B，铁硼中间体对烯烃双键加成生成中间体C，中间体C脱氟与碱的抗衡锂阳离子形成氟化锂，最后生成目标产物及催化剂实现催化循环。

为了展示该反应的潜在应用价值，他们进行了克级规模的放大反应，反应收率依然能够得到保持。偕二氟烯丙基硼酸酯有很好的反应活性，可以转化为多种二氟甲基取代的化合物，如氧化生成相应的二氟烯丙醇4，双键可以通过Pd/C催化加氢生成相应的二氟甲基取代的硼酸酯5，在布朗斯特酸催化下可以和醛反应生成相应的二氟取代高烯丙醇化合物6。

最后，为了展示偕二氟烯丙基硼酸酯在药物合成中的应用价值，他们还通过简单的两步转化高效、简便、高收率地合成了文献中报道的γ-氨基丁酸受体激动剂。

这一成果近期发表在Organic Letters 上，文章的第一作者是大连理工大学的博士研究生柳阳。

该论文作者为：Yang Liu, Yuhan Zhou, Yilong Zhao, Jingping Qu

Synthesis of gem-Difluoroallylboronates via FeCl₂-Catalyzed Boration/β-Fluorine Elimination of Trifluoromethyl Alkenes.

Org. Lett., 2017, 19, 946-949, DOI: 10.1021/acs.orglett.7b00168

科研思路分析

Q：这项研究的最初目的是什么？或者说想法是怎么产生的？

A：单独就含氟化合物或者硼酸酯化合物来讲，无论是它们的构建还是进一步转化都研究得非常火热，我们课题组前期在含氟化合物的构建和铁催化硼酸酯化合物的合成方面都取得了阶段性的成果。我们认为如果将含氟基团和硼酸酯基团组合到同一分子中会得到重要的含氟有机合成砌块。

Q：研究过程中遇到的最大挑战在哪里？

A：该反应在研究过程中碰到了两个比较大的困难，第一个是反应条件的筛选，我们起初选用叔丁醇钾为碱，通过考察大量的实验条件，收率都很低，而没有想到叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂对反应收率的影响如此之大；第二个是偕二氟烯丙基硼酸酯与醛的反应，非氟取代的烯丙基硼酸酯与醛反应较为容易，当引入两个氟原子后，反应活性有很大差异，最后我们采用两种布朗斯特酸的协同催化实现了这一转化。

Q：本项研究成果最有可能的重要应用有哪些？哪些领域的企业或研究机构最有可能从本项成果中获得帮助？

A：在文章中我们报道了偕二氟烯丙基硼酸酯的几种转化过程，还得到了具有生物活性的小分子化合物。我们认为该反应对含氟农药、医药分子的构建以及含氟材料的合成都有潜在的应用价值。