铜催化芳基化驱动的不对称Semi-Pinacol重排反应

Semi-Pinacol重排反应（SPRs）在复杂分子的合成中扮演越来越重要的角色。经典的SPRs首先通过离去基团的活化产生亲电碳原子，随后与氧原子相连的碳发生1,2-迁移反应。烯丙醇类底物的使用极大地扩展了SPRs的范围，涌现出许多不对称SPRs类反应，如通过卤化或环氧活化烯烃，Brønsted酸催化、钯催化和Brønsted酸/钯共催化等。然而，通过C-C键的形成来活化烯烃的例子却很少。来自英国剑桥大学的Matthew J. Gaunt教授长期以来致力于铜/手性双噁唑啉催化体系与二芳基碘鎓盐底物作用产生手性芳基亲电体的研究，手性Cu(III)-芳基中间体可与一系列亲核试剂如吲哚、烯醇硅醚等发生交叉偶联反应高效构建丰富多样的手性化合物。在以往工作的基础上，Matthew J. Gaunt教授设想可以利用烯烃芳基化的策略，烯丙醇参与对亲电体Cu(III)的双齿配位，从而发生烯烃芳基化驱动的不对称SPRs（图1）。

图1. 合成策略。图片来源：JACS

作者首先选择1a作为模板底物对条件进行筛选，考察底物二芳基碘鎓盐2的阴离子部分，从结果可以看出不同阴离子对产物4a的产率和对映选择性影响很大，六氟磷酸盐可以得到最好的催化结果，以95%的产率和92.5/7.5的对映选择性得到目标产物。作者随后对更多的反应条件如铜源、碱、芳基取代基和温度进行了考察，最佳的反应条件是：(R,R)-3•Cu(OTf)₂作为催化剂，X为六氟磷酸根，Ar为Mes取代基，DTBP作为碱，于5 ℃下反应，以96%的产率和97/3的对映选择性得到目标产物4a（图2）。

图2. 条件筛选。图片来源：JACS

在最佳条件下，作者对底物的普适性进行了考察。首先他们固定2c，考察烯丙醇部分。对于单环烯丙醇类底物，不管是四元还是五元环状醇，环状醇内的杂原子是氮还是氧，都能以优秀的产率（77-96%）、优秀的对映选择性（90/10-99.5/0.5）和非对映选择性（>20/1）得到产物4a-4f。作者随后考察环状苯并环戊烯或环己烯类环状醇的反应结果，从图3可以看出，苯环取代基和环的大小对产物的非对映选择性影响较大，对对映选择性影响较小（图3）。

图3. 底物拓展。图片来源：JACS

作者随后重点对二芳基碘鎓盐的芳基取代基进行考察，从结果可以看出，苯环上取代基的电性和取代基的位置对反应结果影响很小，基本以优秀的产率、优秀的对映选择性和非对称选择性得到产物（图4）。

图4. 底物拓展。图片来源：JACS

为了证明反应的实用性，作者进行了一系列衍生化实验。目标产物可通过简单的还原、还原胺化或Baeyer Villiger氧化高产率和高手性保持地得到一系列官能化的手性化合物（图5）。

图5. 衍生化实验。图片来源：JACS

作者随后将目光转移到非环状烯丙醇的底物，不管是产率还是对映选择性都有十分明显的下降（图6）。

图6. 衍生化实验。图片来源：JACS

——总结——

Matthew J. Gaunt教授课题组报道了二芳基碘鎓盐参与的烯烃芳基化驱动的不对称Semi-Pinacol重排反应，高效合成了一系列同时含有季碳和叔碳两个手性中心的螺环酮类化合物，该类产物可高效进行一系列化学衍生构建其他的手性类化合物。

Enantioselective Copper-Catalyzed Arylation-driven Semi-Pinacol Rearrangement of Allylic Alcohols with Diaryliodonium Salts

J. Am. Chem. Soc., 2017, DOI: 10.1021/jacs.7b05340