伯胺催化的不对称脱羧氯代反应

有机卤代物是一类重要的化合物，碳-卤键不仅存在于许多具有生物活性的化合物中，而且许多药物分子和农用化学品都是利用卤原子易离去的性质由有机卤代物合成而来。而手性卤代物可与不同的亲核试剂发生S_N2反应，构建多样化的手性有机化合物。

脱羧卤代反应是一类构建碳-卤键的重要方法，早期的脱羧卤代反应不仅底物适用范围较窄，而且需要化学计量的昂贵过渡金属参与。最近几年，光氧化还原反应成功运用到脱羧卤代反应中，MacMillan等人在这一领域做出了突出贡献。脱羧卤代反应会形成多取代的含有手性中心的卤代物，然而到目前为止该类反应还没有实现有效的不对称催化。β-羰基羧酸是一类特殊的羧酸化合物，可通过手性催化剂作用发生脱羧反应生成烯醇中间体，然后与亲电试剂反应得到手性化合物。例如，它可以与醛发生1,2-加成反应或者与不饱和羰基化合物发生1,4-加成反应等。正是在这样一个背景下，最近来自日本丰桥技术科学大学的Kazutaka Shibatomi等人做出了突破，他们通过小分子胺催化剂与β-羰基羧酸作用形成手性离子对中间体，再与氯代亲电试剂反应得到手性氯代酮化合物（图1）。

图1. 脱羧卤代反应。图片来源：Nat. Commun.

作者首先使用消旋的β-羰基羧酸1a作为模板底物进行催化剂的考察，使用的氯源是N-氯代琥珀酰亚胺（NCS）。从结果可以看出手性仲胺和叔胺虽然有较好的化学产率，但是产物2a的对映选择性很差。使用手性伯胺C1催化剂能得到最好的催化结果，以99%的产率和97%的对映选择性得到产物2a。催化剂（C1-C3）中R取代基的位阻越小，催化活性和选择性越差（图2）。

图2. 催化剂的筛选。图片来源：Nat. Commun.

在最佳条件下，作者进行了底物拓展。他们首先考察三取代羧酸的普适性，苯并环己酮、苯并氧杂环己酮或苯并环戊酮衍生的三取代羧酸都能以优秀的产率（83-96%）和对映选择性（89-98%）得到含季碳手性中心的氯代物2a-2h。当使用链状的三取代羧酸作为底物时，虽然产物2i-2j的产率很高（96-97%），但是对映选择性只有中等水平（40-48%）。作者随后考察了二取代的羧酸类底物，对于链状的二取代羧酸类底物，反应都能以良好的产率（73-87%）和对映选择性（78-86%）得到目标产物2k-2r。环状二取代羧酸类底物1s只能以92%产率和56%对映选择性得到产物2s（图3）。

图3. 底物拓展。图片来源：Nat. Commun.

作者提出了如图4所示的反应机理，首先酸1在伯胺催化剂的作用下脱羧生成手性离子对中间体4，与NCS作用得到最终的手性氯代物。基于在反应过程中没有观察到酮类化合物5的生成，作者推测中间体4发生氯代反应的速度要远远快于其质子化的速度。作者推测还有一种可能的机理，首先1脱羧生成酮5，随后酮5发生烯胺活化得到中间体6，再与NCS反应得到产物2（图4a）。为了验证这种可能性，作者使用酮5a作为底物，在最佳条件下没有发生任何反应，最终该种可能的机理被排除（图4b）。在反应过程中作者还分离到催化剂的氯代物C1'（图4c），随后进行了一系列实验验证C1'是发挥催化剂的角色还是氯代试剂的角色（图4d），最终基于C1'的低活性（图4b）和在反应体系中的低浓度，作者证实反应由C1催化完成。

图4. 反应机理。图片来源：Nat. Commun.

为了证明反应的实用性，作者进行了一系列衍生化实验。产物2a可与叠氮化钠或硫醇钠发生取代反应，得到构型反转并且手性保持的胺类化合物和硫化物。此外，当使用2k作为底物，经过简单的两步反应可有效构建Cathinone类化合物（图5）。

图5. 衍生化实验。图片来源：Nat. Commun.

——总结——

Shibatomi等人报道了伯胺催化的不对称脱羧氯代反应，以高产率、高对映选择性构建了一系列手性二级和三级氯代物，所得到的产物可与一系列亲核试剂发生S_N2反应得到其他含碳-杂键的手性化合物。

Enantioselective decarboxylative chlorination of β-ketocarboxylic acids

Nat. Commun., 2017, DOI: 10.1038/ncomms15600