Rh催化末端炔烃的反马氏氢氰化反应

过渡金属催化的不饱和C-C键的氢氰化是一种有效构建腈类化合物的方法，可以广泛应用在药物化学、天然产物和材料分子的合成中。腈类化合物可以转化为醛、羧酸、酰胺、杂环，也可以进行α-/β-官能团化反应。已有文献报道的关于过渡金属催化炔烃氢氰化的反应得到马氏加成的支链烯基腈化合物，而对于线性的加成产物仅有个别文献报道，并且收率和普适性都不理想。到目前为止，尚无文献报道过渡金属催化的炔烃反马氏加成氢氰化反应。最近，德国马克斯普朗克煤炭研究所的Tobias Ritter教授课题组使用丙酮腈醇作为HCN的替代物，首次实现了末端炔烃的反马氏氢氰化反应，选择性地得到了反式丙烯腈类化合物（图1）。相关工作发表在JACS 上，第一作者为叶飞（Fei Ye）博士。

图1. 末端炔烃的反马氏氢氰化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

Ni可以催化末端炔烃与HCN/丙酮腈醇发生氢氰化反应，但往往得到的是符合马氏加成的支链产物，反马氏的丙烯腈类产物通常需要先通过氢化锂铝还原或者硼氢化反应，然后再进行氰基化反应，这一过程往往伴随着剧毒氰化物或CuCN的使用。作者使用商品化的苯乙炔、丙酮腈醇为底物，dppf与TpRh(COD)为催化剂（Tp，三(1-吡唑基)硼烷），在MeCN中110 ℃的条件下反应能够以88%的收率得到目标产物肉桂腈（图2），使用TpRh(C₂H₄)₂代替TpRh(COD)也能得到类似的产率。作者发现配体对于反应的收率起着关键的作用：Tp在反应中有着至关重要的作用，骨架结构一样的Tp*（三(3,5-二甲基吡唑基)硼烷）、Bp（双(1-吡唑基)硼烷）也没有催化活性；双齿膦配体相比于单齿膦配体具有更高的催化效率，dppf是最佳的膦配体。

图2. 反应条件优化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

得到最优条件之后，他们对底物的普适性进行了研究（图3）。对于芳基末端炔烃，无论是吸电子取代基还是给电子取代基都能得到良好的收率，酯、卤素、羰基、醇、酰胺、氰基、硅醚甚至硼酸酯取代基都可以很好地兼容（2a-2p）。芳基邻位有取代基时也能够参与反应（2l, 2o）；游离的氨基取代时反应体系在GC-MS检测下只能观察到小于5%收率，但是将氨基修饰为相应的酰胺，能够得到目标产物（2h, 2j）；游离的羟基同样适用于该反应（2n, 2p）；芳香杂环和稠环底物也能够以理想的收率得到产物（2r, 2s, 2u）。

图3. 芳基炔的底物普适性考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

接下来，他们进一步将底物拓展至烷基末端炔烃（图4），将此前最优条件中使用的配体dppf置换成DPR-phos后，无论是烷基还是硅基末端炔，都可以得到反马氏加成的目标产物。炔烃取代基的大小和电性对反应的选择性有一定的影响，具有大位阻的取代基能够得到更好的选择性（5b vs 5c, 5f）；共轭的烯炔体系具有更高的反应选择性（5d vs 5e）；硅基保护的炔烃能够得到大于20:1选择性的产物。

图4. 烷基末端炔烃的底物普适性。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

最后，他们也对反应机理进行了研究（图5）。通过[Rh(COD)Cl]₂和KTp反应可以得到TpRh(COD)，再与dppf混合得到活性中间体TpRh(dppf)，晶体培养并进行X-射线单晶衍射表征确定了其结构。因此，他们提出反应可能的机理：TpRh(dppf)不与炔烃反应，而是与丙酮腈醇反应得到质子化Rh(III)氢化物I，由于反应体系中可能存在其他平衡，作者无法检测到复合物I的存在，但通过其他实验可以间接证明；缺少第三个吡唑基的BpRh(COD)无法稳定具有八面体结构的质子化Rh(III)络合物的d⁶ 轨道，因而无法催化反应。随后I与炔烃结合经过II中间体得到亚乙烯基中间体III，继而进行重排得到Rh(III)烯基氢化物IV，该物种发生还原消除得到产物与催化剂TpRh(dppf)。中间体III的存在也解释了该反应的反马氏选择性，CN只能进攻亚乙烯基中间体III位阻较小的一侧，也就是氢的同侧，从而得到了反马氏构型的产物。反应对于烷基炔烃只有4:1的选择性，作者推测反应过程中可能也存在类似Ni催化的马氏加成路径。

图5. 反应机理的研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

——小结——

Ritter教授课题组首次报道了Rh催化末端炔烃的反马氏氢氰化反应，该反应对于芳基末端炔和烷基末端炔都具有良好的普适性，合适的催化剂结构对该反应的选择性具有关键性作用。

Rh-Catalyzed Anti-Markovnikov Hydrocyanation of Terminal Alkynes

J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 7184–7187, DOI: 10.1021/jacs.7b03749