Brønsted酸催化的不对称构建轴手性喹唑啉酮

3-芳基喹唑啉酮作为一类重要的化合物广泛存在于天然产物中，并且具有丰富多样的生物学活性。如安眠酮类老药家族(Qualones）一直以消旋体形式用药，后来人们才发现该类化合物具有轴手性特征，并通过代谢实验表明不同构型的轴手性Methaqualone在体内有着显著差异的代谢过程。Eupolyphagin是从中药土鳖虫中分离出来的天然产物，旋光测试表明该天然产物具有手性特征，但并未对其绝对构型进行确证。这些问题都说明手性纯的芳基喹唑啉酮的合成方法限制了该类化合物在全合成和药物研发等领域的应用，因而通过不对称催化合成轴手性3-芳基喹唑啉酮的发展是非常有必要的。

最近，南方科技大学化学系的谭斌课题组利用手性Brønsted酸作为催化剂，以简单的邻氨基苯甲酰胺衍生物为原料，采用两种不同的策略实现了结构多样的轴手性3-芳基喹唑啉酮的不对称合成。CP1催化邻氨基苯甲酰胺与芳基醛发生环合反应，并控制了中间体的手性，使用DDQ氧化的同时成功将中间体的中心手性转移至产物的轴手性，实现了轴手性芳基喹唑啉酮的构建，该过程已通过后续的机理研究证明。该方法对脂肪醛表现相对较差的局限性，因而催生了第二种合成策略，通过CP2催化的环合反应与C-C键断裂，高效地构建了2-甲基取代的轴手性喹唑啉酮，后续的高效转化进一步丰富了轴手性喹唑啉酮的结构多样性。

在这些工作的基础上，他们尝试对天然产物Eupolyphagin进行了全合成研究。首先他们通过一系列的底物合成和条件优化确定了最优底物8b，在标准条件下以(S )-CP3作为催化剂，高收率和中等对映选择性得到了环合产物8c，进一步重结晶将产物的ee 值提高到了95%。消除Fmoc保护基后，通过条件优化的Pd催化的插羰反应，一步构建了五并环结构8e，最后消除保护基，完成了Eupolyphagin的首次不对称合成，总收率32%。

芳基喹唑啉酮作为优势骨架广泛存在于药物和天然产物分子中，不仅在多种情况下体现出轴手性特征，并且在体内体现出代谢差异性。新开发的方法通过两种策略高效、高对映选择性地构建了一系列轴手性芳基喹唑啉酮类化合物，在此方法的基础上，通过六步反应完成了Eupolyphagin的首次不对称全合成。可以预见这些成果将为其他类型的N-芳基轴手性化合物的合成提供借鉴，促进轴手性芳基喹唑啉酮类化合物的生物活性研究。研究成果发表在Nature Communications 上。

该论文作者为：Yong-Bin Wang, Sheng-Cai Zheng, Yu-Mei Hu & Bin Tan

Brønsted acid-catalysed enantioselective construction of axially chiral arylquinazolinones

Nat. Commun., 2017, 8, 15489, DOI: 10.1038/ncomms15489