非活化碳氢键的大规模电化学氧化

近日，美国国家科学院新晋院士、斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute，TSRI）的Phil S Baran教授课题组发表了一篇JACS，报道了该课题组利用电化学过程实现碳-氢（C-H）键氧化的新成果。这次，他们利用简单的氧化还原媒介——奎宁环（quinuclidine），在碳和镍电极下选择性地实现了亚甲基和次甲基C-H键的官能团化。反应操作简便，底物适用性好，且产物制备规模可高达50克。

早在2016年，Baran课题组就报道了利用电化学氧化实现大规模的烯丙基位C-H键氧化，当时Baran等作者在一辆特斯拉汽车边上露天做实验的照片以及可以在普通塑料水桶进行的实验让人印象深刻。不过，有机化学中更普遍的非活化的亚甲基和次甲基C-H键，其氧化还原电位较高（通常大于3.0 V），在直接电解的条件下，分子中的其他官能团和溶剂分子可能先于C-H键发生氧化。以往的解决方法包括加入强氧化剂如甲基三氟甲基双环氧乙烷（TFDO）或者金属物种来促进反应，但前者制备困难，在应用中存在很大限制，后者催化负载量高，原子经济性差。因此，实现高效大规模的非活化C-H键的氧化仍然存在着很大挑战（图1）。

图1. C-H键发生电化学氧化的挑战。图片来源：JACS

以往的研究表明，氧化还原媒介参与的电化学氧化可能会解决这个问题。氧化还原媒介先在阳极氧化得到活性物种，进而通过高效的电子转移促进底物的氧化。当选用富电子的媒介分子时，阳极氧化可以在较低的电位下发生，从而实现化学选择性地氧化非活化C-H键。

如图2所示，作者以香紫苏内酯（sclareolide）中左侧六元环C2、C3位C-H键的氧化为模板反应进行条件优化，通过对氧化还原媒介、添加剂以及电极等筛选，作者发现选用奎宁环（A）作为氧化还原媒介要优于其他媒介（entry 1-6），而且分批加入效果更好。Et₄N·ClO₄和Me₄N·BF₄作为添加剂效果相当，但选用后者会更安全且成本更低。六氟异丙醇（HFIP）的加入具有关键影响，选择其他添加剂作为Brønsted酸反应效果均不理想。网状玻碳材料（reticulated vitreous carbon，RVC）作为阳极参与反应效果最佳，作者还尝试将镍阴极替换为其他材料，如铜、铝等，都没有使产率得到进一步提高。

图2. 反应条件的筛选。图片来源：JACS

从图3可以看出，当加入奎宁环和六氟异丙醇时，反应的循环伏安曲线具有明显的变化，电势的极大值降低较为明显。

图3. 不同媒介的循环伏安曲线。图片来源：JACS

有了最佳反应条件，作者对底物的普适性进行考察。如图4所示，二级C-H键和三级C-H键都能以中等到良好的收率发生氧化，得到羰基或者羟基产物，底物中酯基、硅基、羟基、内酯等官能团都可以兼容。作者还通过X-射线单晶衍射对化合物14进行了结构确定。而对于活泼的C-H键，如苄位、醚的α-位、烯丙基位等可以良好的产率得到相应的氧化产物，产率高于以往建立的体系。

图4. 底物的扩展。图片来源：JACS

作者还尝试了放大该反应进行大规模制备。他们从50克的香紫苏内酯出发，能以中等的收率得到2位氧化为酮羰基的产物2，随后内酯开环并进一步官能团化得到22，通过镍催化的交叉偶联反应得到23，最后CAN氧化并消除保护基得到(+)-2-oxo-yahazunone。值得一提的是，该反应可以在敞口容器中进行。作者还对反应机理进行了探讨，奎宁环在阳极发生氧化失去一个电子得到阳离子自由基，和香紫苏内酯反应得到碳自由基和奎宁环正离子，而奎宁环正离子在HFIP的存在下，在阴极发生还原反应再生奎宁环进入新的循环。碳自由基和氧气反应得到过氧自由基，经后续转化得到C-H键氧化的产物酮。

图5. 50克规模的制备及其应用。图片来源：JACS

——总结——

Baran课题组利用简单的氧化还原媒介——奎宁环，在碳和镍电极的作用下选择性地实现了亚甲基和次甲基C-H键的官能团化。该反应操作简便、底物适用性好，且可以实现香紫苏内酯50克规模的氧化，在有机合成和药物修饰中具有广泛的应用前景。

Scalable, Electrochemical Oxidation of Unactivated C–H Bonds

J. Am. Chem. Soc., 2017, DOI: 10.1021/jacs.7b03539