真菌感染免疫治疗新思路

真菌感染已逐渐成为严重危害人类健康的重要因素，抗生素类药物是临床真菌感染治疗的主要手段。人类自身的免疫系统是机体抵抗外来微生物感染和疾病的主要“武器”。那么，有无可能通过激活和增强宿主的免疫反应来抵抗真菌感染呢？最近，清华大学林欣教授团队在动物模型中发现了一种通过抑制JNK1蛋白来增强机体抗真菌的天然免疫的新型免疫治疗手段。

近年来，随着肿瘤发病率的显著提升、器官移植的大量开展、艾滋病等免疫缺陷病的广泛流行，广谱抗生素、免疫抑制剂、抗肿瘤药物及化疗等临床治疗手段导致了日益增多的免疫力受损病人，伴随而来的是日趋增高的真菌感染发病率。全球每年死于侵袭性真菌感染的人数高达150万，其致死率高于50%。国内ICU患者中侵袭性真菌感染的发病率也在不断增加，约占医院获得性感染的8～15%；病死率很高，仅次于血液系统肿瘤患者，其中侵袭性念珠菌感染的病死率达30%～60%，而念珠菌血症的病死率更高达40%～75%。目前临床用于治疗真菌感染的药物仅有氟康唑、伊曲康挫、伏力康唑、卡波芬净、米卡芬净和两性霉素B等屈指可数的几种药物。随着这些抗菌药物的使用，真菌耐药性的产生越来越普遍，并且具有交叉耐药性，使得真菌感染的防治面临更为严峻的挑战。

激活和增强宿主固有免疫反应来抵抗真菌感染将为临床治疗提供一个新的途径。免疫细胞表面的模式识别受体可识别病原微生物所特有的保守分子模式引起一系列免疫反应。C型凝集素受体在抗真菌免疫反应中发挥重要作用。激活和增强宿主固有免疫反应来抵抗真菌感染将为临床治疗提供一个新的途径。

清华大学林欣教授团队发现应激蛋白JNK1可通过抑制转录因子NFAT从而负调控一种C型凝集素受体CD23的表达。CD23可识别真菌表面成分进而诱导巨噬细胞产生活性氮分子一氧化氮，从而大量杀灭真菌。更重要的是，两种JNK抑制剂SP600125和JNK-IN-8在动物模型和细胞水平都显示出了良好的抗真菌感染治疗效果。这些发现首次从分子和动物机体水平明确揭示了JNK1负调控抗真菌感染的作用机制，揭示了JNK1可作为一个潜在的“药物靶点”，通过抑制JNK1的功能来增强机体抗真菌的天然免疫反应用于临床深部真菌感染的治疗。

林欣教授（右）、赵学强副研究员（中）和博士研究生郭亚慧（左）讨论分析实验结果

这一重要成果近期发表在国际医学免疫学顶级期刊Nature Medicine 杂志上，赵学强副研究员和博士研究生郭亚慧是本文的共同第一作者；同时林欣课题组还就抗真菌治疗提交了题为“JNK抑制剂在制备药物中的用途”的专利申请，并已获得专利局的正式受理。

该论文作者为：Xueqiang Zhao, Yahui Guo, Changying Jiang, Qing Chang, Shilei Zhang, Tianming Luo, Bin Zhang, Xinming Jia, Mien-Chie Hung, Chen Dong & Xin Lin

JNK1 negatively controls antifungal innate immunity by suppressing CD23 expression.

Nat Med., 2017, 23, 337-346, DOI: 10.1038/nm.4260