Ni催化氮杂环丙烷的不对称还原交叉偶联反应

与环氧乙烷类似，氮杂环丙烷具有独特的环张力，更容易与多种亲核试剂发生开环反应，是一类合成生物活性分子的重要中间体。由于这类反应往往可形成手性中心，其对映选择性主要取决于底物氮杂环丙烷的光学纯度；但目前手性合成氮杂环丙烷通常都不具备良好的底物普适性，主要是通过其手性底物的多步取代（氨基醇、氨基酸或环氧乙烷等），其发展程度远不如环氧乙烷的不对称合成。因此，通过消旋的氮杂环丙烷手性合成具有立体选择性的胺类化合物是非常有意义的。最近，美国普林斯顿大学Abigail G. Doyle课题组与犹他大学Matthew S. Sigman课题组合作，报道了Ni催化氮杂环丙烷的不对称还原交叉偶联反应。

图1. 氮杂环丙烷的交叉偶联反应。图片来源：JACS

Doyle课题组之前就报告过Ni在缺电子烯烃（EDO）作为配体时，可以催化氮杂环丙烷的偶联反应，并且可以有效地抑制α-H消除的产物（图1a）；随后Michael、Minakata、Jamison等人也报道了类似的反应，但是上述所有反应都是以光活性的底物通过交叉偶联反应得到光活性的产物。因此，研究人员设想从消旋的底物出发，经历手性控制的交叉偶联途径得到立体选择性的产物（图1b）。

研究人员首先以2-苯基-N-对甲苯磺酰基氮杂环丙烷（1a）与4-甲氧基碘苯为模板反应，对消旋产物的合成进行了条件筛选，反应中使用NiCl₂•glyme作为催化剂，Mn为还原剂（图2）。通过考察一系列的配体发现，三齿配体2,6-二吡唑基-吡啶（bpp）能够以80%的收率得到目标产物（entry 1）；然而bipyridine、QuinOx、PyBOX、BiOx等配体的催化效率较差，且主要产物是联苯化合物3（entries 6−9）。另外，降低催化剂或者碘苯的用量，产物产率明显降低（entries 2-3）；在缺少催化剂、配体或者还原剂时，反应结果十分不理想（entries 10-12）。

图2. 反应条件的探索。图片来源：JACS

得到最优条件后，研究人员对消旋底物的普适性进行了研究（图3）。氮杂环丙烷芳香环上取代基的电子效应对反应收率没有明显影响，都能够以良好的收率得到目标产物（2-8）；卤素、酯基甚至硼酸酯等官能团对于反应也有良好的兼容性（9-12）；稠环、含氮甚至含氧的芳香杂环也能够得到中等以上的收率（13-17）。进一步改变碘苯芳香环上的取代基，无论是邻、间还是对位，都能够以理想的收率得到目标产物（18-25）。该反应避免了其他有机金属试剂的引入，相较于Negishi偶联有一定的优势；在之前的报道中，需要加入3倍当量的PhZnBr作为亲核试剂，才能够以中等的收率得到类似的产物。

图3. 消旋底物的普适性研究。图片来源：JACS

接下来，研究人员对光学活性产物的合成进行了配体筛选（图4）。在所有的含N或者含P的手性配体中，虽然bpp具有最好的反应收率，但是BiOx骨架的配体具有最好的不对称催化活性。更换BiOx骨架结构上的取代基，ee 值会在10-78%之间波动，其中配体4-庚基-BiOx（L7）具有最好的对映选择性，且进一步条件优化后可以达到90%的ee 值。加入NaI和催化量的TMSCl，也能够提高反应的选择性。通过ΔΔG^‡的线性回归计算，其相关性为：R²= 0.85，位阻效应B1（配体取代基R的最小宽度）、电子效应NBO_O（噁唑啉氧原子的NBO电荷分步）影响了配体的可极化性，这也说明了非共价相互作用（NCIs）的存在。通过模型计算，含有支链的长链烷烃具有最理想的位阻效应，长链烷烃具有更高的NBO_O，从而影响金属中心的电荷分布。

图4. BiOx配体对不对称催化的影响。图片来源：JACS

最后，研究人员对光学活性产物合成的底物普适性进行了研究（图5）。使用THF作溶剂，在-10 ℃条件下反应，可以得到多种取代的苯胺类化合物，ee 值最高可达到94%。碘苯无论在吸电子还是给电子基团取代时都能够得到不错的ee 值，并且间位取代的底物具有最好的选择性；具有多种取代基的氮杂环丙烷也能够以中等的收率和良好的ee 值得到目标产物（19, 20, 29-35）。

图5. 光学活性底物的普适性研究。图片来源：JACS

——小结——

Doyle课题组和Sigman课题组报道了Ni催化氮杂环丙烷的还原交叉偶联反应，该反应具有良好的底物普适性，且使用BiOx类手性配体后，可以由消旋的底物得到具有较高ee 值的光学活性产物。线性回归计算也在一定程度上说明了配体在手性催化过程中的作用。这一发现也为从消旋的底物制备立体选择性产物的方法进行了补充。

Nickel-Catalyzed Enantioselective Reductive Cross-Coupling of Styrenyl Aziridines.

J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 5688, DOI: 10.1021/jacs.7b03448