“工业血液”——石油通常以超过8000种不同分子量的碳氢化合物（及少量的含硫化合物）组合而成。面对如此复杂的原油混合物，人们必须对其进行加工处理，从而得到适合不同用途的石油产品。分馏法作为一种常用的物理方法，可以根据原油不同组分之间存在的沸点差异，通过调节加热温度分别得到石油气、汽油、煤油及柴油等产品。这些石油产品虽然可以满足不同领域的需求，但由于原油混合物中存在多种沸点相近的组分，难以分离，所得到的各类产品仍旧以混合物的形式存在，作为精细化学品其纯度难以满足使用标准。例如原油中不乏不饱和烯烃化合物，这些含有C=C双键的碳氢化合物是合成高分子材料以及醇、羧酸等其他化工产品的重要原料。然而烯烃通常以多种区域异构体的混合物形式存在，C=C双键位于烯烃碳骨架的不同位置，这些组分通过简单的分馏过程很难实现有效分离，如果作为化工原料进一步投入反应同样会产生区域异构的混合物，从而增加了后续纯化操作的难度及成本。
最近，西班牙加泰罗尼亚化学研究所（ICIQ）的Ruben Martin教授及其研究团队从不同区域异构的烯烃混合物出发，规避了起始原料难以纯化分离的源头问题，在镍（Ni）催化剂的作用下与CO2反应可以转化为单一构型的脂肪酸产物。该过程首先将烯烃混合物与氢溴酸混合得到相应的饱和烷基卤化物，随后C-Br键对镍催化剂氧化加成，通过迭代的β-H消除与Ni-H键的迁移插入过程直至得到同一末端烷基镍物种，最后反应体系中通入CO2气体发生C-Ni键对CO2的插入得到单一羧酸产物。饱和烷烃也可以利用这一方法首先进行C-H键卤化修饰得到不同位置的溴代混合物，无需分离便可以进行后续反应，最终得到单一构型的脂肪酸产物。研究结果发表于Nature 上。研究结果发表于Nature 上。
图1. Ni催化的合成单一构型脂肪酸的反应。图片来源：Nature
脂肪酸是合成橡胶、肥皂及塑料产品的重要原料，工业制备该类物质主要通过水解动植物来源的脂质来实现，但这一过程将带来不同分子量分布的脂肪酸混合物，需要通过分馏及进一步化学修饰进行分离得到满足生产需求的精细化学品。制备分子量较小的脂肪酸则可以利用烯烃与CO、H2O反应在镍催化剂的参与下发生氢-羧基化反应，然而该反应仅适用于单一构型的烯烃原料，否则将同样面临区域异构的产物混合物难以分离的问题。这些方法均无法有效地得到单一脂肪酸产物。
Ruben Martin等人成功实现了这一目标，得益于巧妙利用金属有机催化反应中β-H消除的不利过程，该反应在有机金属物种存在β-H的情况下发生烷基交叉偶联时常常伴随着烯烃副产物，如何抑制β-H消除长期以来成为人们在设计反应时需要思考的问题。他们设想将这一不利的反插入反应与金属-氢键插入结合起来转化为有益于产生单一烷基金属物种过程，即烷基金属物种发生β-H消除反应后生成的金属-氢物种继续对C=C双键插入，其净结果为相比于原来的烷基金属物种发生金属-碳键迁移，如此往复就像“金属催化剂行走于烷基碳链”，最终得到末端烷基金属物种。这样的设计思路以往仅在贵金属催化的反应中有所报道，而作者利用廉价的镍催化剂同样实现了这一过程。
图2. 合成脂肪酸的可能反应机理。图片来源：Nature
作者首先以2-溴庚烷为模板底物，NiI2结合刚性稳定的1,10-菲啰啉配体L1为催化剂，其中Mn作为还原剂在发生烷基镍物种对CO2插入后还原Ni(II)至Ni(0)，重新构成催化循环。空间位阻较大的L1对实现β-H消除与Ni-H键的迁移插入的迭代过程起到了至关重要的作用，该配体与烷烃碳链之间较大的空间排斥作用使形成的二级烷基镍中间体十分不稳定，因而成为反应最终形成末端烷基镍物种的驱动力。他们还以庚烷与庚烯混合物进行溴代官能团化修饰生成不同区域异构的溴庚烷混合物作为底物加以演示，最终均得到单一构型的羧酸产物。这一催化过程对多种官能团均具有良好的兼容性，反应规模放大至克级仍可以得到理想的收率。对于含有活性较高的苄位C-H键的底物，反应同样可以得到区域选择性专一的羧酸产物，而对甲苯磺酸烷基酯也可以替代溴代烷烃参与羧基化过程。
图3. 溴代烷烃的催化羧基化反应。图片来源：Nature
图4. 区域异构的溴庚烷混合物参与的催化羧基化反应。图片来源：Nature
作者还在烷基溴底物中引入羰基设计不同温度对反应结果的影响，发现当升高反应温度至42-50 ℃，最终主要得到支链（二级）烷基羧酸产物。产生这一区域异构差异的原因是羰基基团可以一定程度上稳定邻近的碳-金属键，体系在较高的温度下倾向于生成热力学稳定的二级烷基镍物种。而在温度较低时（10-25 ℃），反应则倾向于生成动力学稳定的产物，即得到L1配体与烷基碳链具有最小空间排斥作用的末端烷基镍物种。利用这一特点，他们可以通过调控反应的温度从相同组分的反应物实现向不同区域异构的烷基羧酸产物转化。
图5. 不同反应温度对区域异构选择性的影响。图片来源：Nature
——总结——
尽管Ruben Martin等人报道的镍催化剂作用下烷基溴化物发生远程羧基化反应还需要部分完善，但无疑为工业中生产多种不同的脂肪酸提供了一条可行的途径。剑桥大学的Matthew Gaunt和Patrick Williamson教授指出，以往的工作常需要繁琐的分离和纯化技术得到特定的脂肪酸，而Ruben Martin设计的反应成功省去了这些步骤，具有十分重要的意义。伊利诺伊大学香槟分校的M. Christina White赞赏道，高效地将石油化工原料转化为具有更高附加值的化学品得到许多化学工作者的瞩目，以往开展的反应在实验室的合成条件下可以顺利地进行，但由于存在诸多局限，大大限制了它们进一步拓展于实际生产。而Ruben Martin报道的工作突破了这一概念，该反应具有许多优势，可以在工业领域尽快得到应用。与此同时，以β-H消除与金属-氢键迁移插入的迭代过程为设计思路有望开展更多有价值的反应，例如将CO2替换为其他试剂，可以极大地扩展从碳氢化合物向更多高附加值产品的转化。
Remote carboxylation of halogenated aliphatic hydrocarbons with carbon dioxide
Nature, 2017,545, 84, DOI: 10.1038/nature22316
部分内容编译自：
https://www.nature.com/nature/journal/v545/n7652/full/545035a.html
https://cen.acs.org/articles/95/i19/Nickel-catalyst-chain-walks-to-produce-fatty-acids.html
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