不对称aza-Darzens反应，合成N-芳基顺式手性吖丙啶衍生物

手性吖丙啶是有机合成中重要的中间体，常用于α/β-氨基酸、噁唑烷酮和内酰胺等化合物的合成，更重要的是该骨架广泛存在于具有生物活性的分子和天然产物中。“有机分子催化”的概念从首次提出以来到现在十几年的时间得到了快速的发展，出现了多种多样的催化剂和活化模式。虽然有机分子催化存在一些缺点，比如催化剂负载量较大等，但在有机合成中已经占有不可忽视的地位。在这样的背景下，最近来自英国东英吉利亚大学的Sean P. Bew博士等人报道了手性磷酰亚胺Brønsted酸催化的不对称aza-Darzens反应，以非常优秀的结果构建了N-芳基顺式手性吖丙啶衍生物（图1）。

图1. N-芳基顺式手性吖丙啶合成。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

本文作者曾经报道过消旋的顺式手性吖丙啶的合成，但当其尝试使用手性磷酸催化来实现手性合成却失败了（图2）。作者猜想失败原因在于磷酸较弱的酸性使其不能有效活化亚胺5。

图2. 失败的手性合成尝试。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者随后使用酸性更强的催化剂磷酰亚胺14、15和16，顺利地以73-87%的产率得到顺式产物8，粗产品核磁共振测试显示反应过程中没有烯胺和反式产物的生成（图3）。然而，使用催化剂14和15得到的产物是消旋的，催化剂16得到的产物只有16%的对映选择性。

图3. 催化剂和可能的副产物结构。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者随后对更多的催化剂进行了筛选，最终催化剂21脱颖而出，分别以47%和31%的对映选择性得到产物8和9（图4）。

图4. 催化剂筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者继续用更加刚性的N-芳基亚胺取代柔性的N-苄基亚胺考察该反应，同样使用21作为催化剂，产物的对映选择性得到了较大的提升。2-叔丁氧基苯胺衍生的亚胺能以74%的对映选择性得到产物（图5）。作者随后对其它反应条件如溶剂温度进行了考察，当使用氯仿作为溶剂，1%的21作为催化剂，于-60 ℃下反应，以95%产率和98%的对映选择性得到产物27。

图5. 底物结构优化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

在最佳条件下，作者对底物的普适性进行了考察（图6）。从结果可以看出，不管取代基在芳环的对位还是邻位，是给电子基团还是吸电子基团，反应都能以优秀的产率（91-98%）和对映选择性（79-98%）得到目标产物38-47。此外，通过产物45的单晶结构确定了产物的绝对和相对构型。

图6. 底物拓展。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者随后尝试原位生成亚胺，通过一锅两步法的方式合成产物。从结果可以看出反应的产率和对映选择性基本上与预制备亚胺的一步反应相差无几（图7）

图7. 三组分一锅法反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

为了证明该反应的实用性，作者进行了衍生化实验。首先是三组分一锅法反应以99%的产率和96%的对映选择性得到顺式产物57，产物57在CAN的参与下发生氧化消除保护基得到顺式产物58，产物58在二氯乙酸的参与下发生开环反应得到氨基醇化合物59，产物59随后发生还原反应得到氯霉素60（图8）。

图8. 氯霉素的合成。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者根据实验结果，提出了如下的反应机理（图9）。首先催化剂活化亚胺形成离子对，然后重氮乙酸叔丁酯从亚胺正离子位阻小的Si面进攻更为有利，这样得到的就是手性的顺式产物，如果从亚胺正离子的Re面进攻的话，位阻较大，从能量上讲是不利的。

图9. 反应机理。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

——总结——

Sean P. Bew博士等人报道了手性磷酰亚胺Brønsted酸催化的不对称aza-Darzens反应，该方法可以实现三组分的一锅法反应，高效构建了手性顺式的吖丙啶类化合物。研究人员进行了氯霉素的合成，更有力证实了该方法的实用性。

Chiral Brønsted Acid-Catalyzed Asymmetric Synthesis of N-Aryl-cis-aziridine Carboxylate Esters

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, DOI: 10.1002/anie.201611990