[5+4]环加成反应构建九元环

中环化合物在自然界中广泛存在，其中许多都具有重要的生物活性，但构建中环化合物一直是有机化学界的一项挑战。由于热力学和动力学上的不匹配，加上中环化合物自身特有的跨环作用力，合成中环化合物往往受制于反应过程中伴随着更加稳定的小环副产物。常用的中环合成方法多使用分子内的环化、扩环反应等，通过分子间反应构建中环产物则更加困难，使用简单易得的原料来制备中环化合物成功的例子尤为罕见。针对九元环的制备方法，迄今为止仅有几例分子间反应的报道，分别为[6+3]、[4+3+2]、[4+4+1]环加成反应。不过这些反应需要比较特殊的底物结构，其中一些反应还需要非常繁琐的操作才能完成，而应用[5+4]环加成反应合成九元环的策略则从未实现。

近日，新加坡国立大学的赵宇（点击查看介绍）课题组实现了首例[5+4]环加成反应合成九元杂环的策略。该反应以氮杂双烯体1和取代的乙烯基碳酸酯2为底物；在钯催化剂的作用下2发生脱羧生成烯丙基钯中间体I，烯丙基钯中间体I进攻氮杂双烯体生成中间体II。此时氮负离子作为亲核子有两个进攻位点，进攻烯丙基中间的位置时生成七元环，进攻烯丙基末端则可生成九元环。由于形成七元环产物会产生季碳中心，同时氮原子上的对甲苯磺酸保护基具有很大的位阻，受这一因素影响，反应只生成了九元环，而没有观察到七元环的形成。

随后他们对底物的普适性进行考察，该反应的底物适用性良好（24个底物）。他们还发现通过反应体系颜色的变化可以确定反应是否完成。该合成方法操作简单，转化率高。底物中乙烯基碳酸酯2的取代基不存在时，反应则生成【3+2】螺环产物，从而证明取代基位阻的关键作用。

中环和大环化合物具备特殊的反应活性和选择性。出于位阻原因这些化合物的官能团化通常只能通过环外进攻进行，而中环的特殊构象又带来了手性环境，反应具有很好的远程非对映选择性。比如，对九元杂环产物的双键进行环氧化反应可以得到8:1-15:1的非对映选择性。

综上所述，该课题组首次发现了一种利用钯催化的【5+4】环加成反应构建九元杂环的新方法。该方法新颖高效、操作简便、适用性好，同时利用九元环的构象特点可以实现产物的高度选择性官能团化。

该论文作者为：Li-Cheng Yang, Zi-Qiang Rong, Ya-Nong Wang, Zher Yin Tan, Min Wang, Prof. Yu Zhao

Construction of Nine-Membered Heterocycles through Palladium-Catalyzed Formal [5 + 4] Cycloaddition

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 2927-2931, DOI: 10.1002/anie.201611474