古老概念，简单反应，助力高分文章

到底是什么概念能助力高分文章呢？答案就是：前药，一个“古老”的药物化学概念。相信每一个药学相关专业的同学都或多或少听过。前药又是怎么助力高分文章的呢，且容我慢慢道来。

前药要解决的核心问题很简单，那就是提高药物（也称母药或原药）的生物利用度。那么都有哪些构建前药的方法呢？十有八九的同学都会脱口而出酯前药。想想也是，教材里面介绍最多的也就是酯前药了。日前，日本科比药科大学（Kobe Pharmaceutical University），噢不，神户药科大学的学者Yoshio Hamada撰文介绍了近些年最新发展的前药修饰策略。

酯，作为最古老的一种前药，具有化学稳定、容易设计、廉价制备等特点而被广泛使用。但是，由于药物结构本身的特点许多酯前药不能被体内的酯酶水解或水解速率很慢。一种解决办法是制备含有自发清除连接链的酶触发前药。如下图所示，这类前药经过酯酶水解和连接链的自发清除可快速释放原药。

图片来源：Bioorg. Med. Chem. Lett.

不知道各位同学有没有注意到，上图最后一个结构有一个1,6-消除。那是个什么鬼？其实，这也是一种前药设计策略。在酶触发后，含有1,6-二取代苯的前药片段发生1,6-消除反应彻底释放出原药。下图非常清楚明了，大家一看便知。

图片来源：Bioorg. Med. Chem. Lett.

在酶触发的前药策略当中，另一类比较有意思的酰胺清除方法被称为“三甲基锁系统”。该类前药在酶触发后释放酚羟基，随后酚羟基进攻酰胺键得到六元内酰胺环的同时原药得以释放。具体的“三甲基锁结构”如下图所示。

图片来源：Bioorg. Med. Chem. Lett.

上述的这些前药有一个共同点，那就是全部依赖于体内的酶。近些年，一些非酶依赖的前药也初露锋芒，这些非酶依赖的前药主要依靠前药分子内化学反应释放原药。至于反应机理嘛，基本上都是以生成稳定的环状结构小分子为驱动力来发生断键从而释放原药的。生成的小分子也是五花八门，这种问题自然也是看图最清楚了。

图片来源：Bioorg. Med. Chem. Lett.

看了这么多前药，大家不禁要问了，高分文章在哪呢，这前药做的再好也就能发个J. Med. Chem. 吧，还能有多高？呵呵，图样图森破啊。有没有听说过什么靶向释药系统、靶向递药系统啊？怎么个靶向法呢，肿瘤细胞微环境、低pH、高GSH，这个酶多，那个酶少，抓个概念炒一炒，生物材料靠一靠。他山之石，可以攻玉。要是能找个药剂同学做个纳米XXX，哇塞，不得了啦。好吧，咱不能光看贼吃肉，其实做药剂的同学也在苦苦挣扎着，外人都觉得现在药剂文章分挺高，可前药合成不出来又如何是好，就算前药做出来，后面还有各种制剂瓶颈的煎熬……不说了，都是泪……

Recent progress in prodrug design strategies based on generally applicable modifications

Bioorg. Med. Chem. Lett., 2017, 27, 1627-1632, DOI: 10.1016/j.bmcl.2017.02.075