基于骨架重排策略的吲哚生物碱全合成

chem化学亮点2017-04-294.9W+

提到骨架重排，读者很容易想到一些耳熟能详的经典化学反应，包括(semi)pinacol rearrangement、Wagner-Meerwein rearrangement、sigmatropic rearrangement、Grob fragmentation等。虽然断键的方式远没有其他方法（比如Diels-Alder）那样直观，但是骨架重排策略在天然产物合成中的应用非常广泛。基于骨架重排策略设计的一些串联反应往往带来很高的合成效率和明显的视觉冲击，比如Overman教授利用aza-Cope/Mannich反应对天然产物actinophyllic acid的全合成。

近几年，清华大学药学院祖连锁课题组在吲哚生物碱合成方面取得了一些进展，其核心策略就是利用基于骨架重排的串联反应，本文对其研究成果进行了简单总结，以飨读者。

该课题组的研究重点主要在于akuammiline吲哚生物碱的全合成，该类天然产物由于其多样的生物活性和独特的化学结构得到合成化学家的广泛关注，成为近年来研究的热点（Scheme 1）。从化学结构来看，这些天然产物都以氢化咔唑为基本骨架，含有吲哚啉或者假吲哚（indolenine）结构形式，同时包含独特的多环体系和多个连续的手性中心。

基于骨架重排策略的吲哚生物碱全合成第1张

图1. Representative Akuammiline Alkaloids and Biogenetical Origin

针对该家族天然产物的核心结构，祖连锁课题组发展了基于氮杂频哪醇重排反应的合成策略。虽然（半）频哪醇重排反应已经广泛应用于天然产物全合成的实验室中，比如兰州大学涂永强院士的很多优秀工作，但是氮杂频哪醇重排反应的热力学驱动力较弱，加之产物的稳定性较低，导致潜在的副反应较多，在有机合成中的应用受到很大限制。该策略实现了对吲哚啉和假吲哚结构的多样性合成（图2），该工作发表于Angew. Chem. Int. Ed. (Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 12627)，同时受邀发表Synpacts (Synlett., 2016, 27, 1303)。该策略还可以应用到其他杂环结构的合成中（Org. Lett., 2015, 17, 4356；Chem. Asian J., 2016, 11, 2838）。

基于骨架重排策略的吲哚生物碱全合成第2张

图2. Divergent Syntheses of Heterocyclic Polycycles

该策略的另外一个特点是可以利用吲哚酚为基本合成砌块，完成akuammiline吲哚生物碱关键中间体的合成（图3）。吲哚酚和吲哚具有截然相反的反应活性，进而为该类天然产物提供了不一样的断键思路。祖连锁课题组近期实现了对复杂天然产物grandilodine B的首次全合成，同样使用吲哚酚为起始原料（Org. Lett., 2017, DOI: 10.1021/acs.orglett.7b00591）。

基于骨架重排策略的吲哚生物碱全合成第3张

图3. Indoxyl as an Versatile Building Block

此前，该课题组利用上述基于氮杂频哪醇重排反应的合成策略，完成了天然产物minfiensine和calophyline A的化学合成（图4）。其中calophyline A具有和其他akuammiline生物碱截然不同的多环体系，这也是对该类结构的首次全合成。相关工作以封面文章发表于Angew. Chem. Int. Ed. (Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 10483)。

基于骨架重排策略的吲哚生物碱全合成第4张

图4. Chemical Syntheses of Minfiensine and Calophyline A

上述合成策略实现了在吲哚骨架的2, 3位引入新的环系，祖连锁课题组近期还实现了在吲哚1,2位引入新的环系，进而完成了吲哚生物碱Goniomitine的全合成。Goniomitine具有较好的抗癌活性，加上其独特的化学结构，吸引了很多化学家的关注。虽然天然产物的结构并不十分复杂，但之前报道的对其不对称全合成也需要多步线性反应完成。祖连锁课题组对该天然产物的合成策略与其生源合成途径异曲同工，但更为简洁实用（图5）。该工作近期发表于Angew. Chem. Int. Ed. (Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 2754)。

基于骨架重排策略的吲哚生物碱全合成第5张

基于骨架重排策略的吲哚生物碱全合成第6张

图5. Biogenetic “up to down” fragmentation and bio-inspired “down to up” fragmentation

作者从简单的原料2-乙基-环戊酮出发（图6），利用不对称迈克尔加成反应构建手性酮3，然后在酮羰基邻位引入偶氮基团(4)。偶氮化合物4和2-炔基-苯胺5在金属铑催化下发生卡宾对N-H的插入及分子内迈克尔加成得到中间体6。6不经纯化，直接在三氟化硼乙醚的作用下发生骨架重排得到关键中间体7。最后，还原氰基、酯基、酰胺，并在酸性条件下环化，完成了天然产物Goniomitine的5步化学合成，该合成路线是迄今最为简短的合成策略。上述工作受到清华大学、基金委、青年千人计划、生物治疗协同创新中心的资助。