由烯基环氧-炔类实现多官能团三元、五元、氧杂七元环及[5-7-5]三环并环骨架的多样性合成

现代药物的发现过程不可避免地需要对大量的功能小分子进行药物活性的筛选。因此，发展高效的催化体系实现从单一合成子出发而构建多种结构类型的功能分子，对实现功能分子库的多样性及其快速、高效的建立具有重要意义。环丙烷、五元碳/杂环、氧杂七元环和[5-7-5]三环并环骨架普遍存在于具有生理活性的天然产物及药物分子中(Figure 1)。对这些分子的合成往往需要从不同的合成子出发来分别实现相应骨架分子的构建。相比于这一传统的合成思路，设计和发展新型的有机合成底物通过催化剂或反应条件的简单调控，来实现由单一类型底物合成骨架多样性的产物的思路显然具有明显的优势。

Figure 1. Representative biologically active three-, five- and seven-membered carbocycles and heterocycles.

烯基环氧化合物是一类高活性的有机合成子。它在过渡金属催化下很容易发生重排、亲核开环、[3+1]、[3+2]和[3+4]环加成反应。2011年华东师范大学的张俊良教授通过使用含富电子卡宾配体的铑催化剂抑制阳离子铑的Lewis酸性带来的烯基环氧开环重排的副反应，从而首次实现了烯基环氧-炔底物的分子内杂[5+2]/克莱森重排串联反应，为高效地合成多取代的烯基环丙烷产物提供了原子经济性的方法。机理研究表明该反应经过了杂[5+2]环加成产物2这一中间体，而从2到3的克莱森重排过程在0 ℃下就可以发生。这意味着使用铑金属卡宾催化体系在60-80 ℃下很难将反应停留在杂[5+2]环加成阶段而得到氧杂七元环产物。此外，使用铑金属卡宾催化体系时，炔烃上的取代基R¹=H时反应仅以<5%的产率得到目标产物。这极大地限制了该反应在合成氧杂七元环及多取代的烯基环丙烷产物上的应用。

为了克服上述反应的缺陷，最近，华东师范大学张俊良教授研究团队的冯见君博士（校晨晖学者）通过发展更为高效的[Rh(NBD)₂]⁺BF₄^-催化体系很好地解决了上述问题。如图所示，研究发现使用[Rh(NBD)₂]⁺BF₄^-催化剂时，1）烯基环氧-单炔底物1在0 ℃或20 ℃条件下反应可专一性地得到杂[5+2]环加成产物2；2）升高反应温度至室温时，延长反应时间可立体专一性地得到多取代的烯基环丙烷产物3，而且该催化体系对端炔类底物及R¹=TMS时仍可以中等的产率得到目标产物；3）当进一步升高反应温度至75 ℃时，有趣的是反应得到了产物3经环丙烷开环、β-H消除、还原消除后的五元环产物4；4）基于对生成产物4过程中三价铑中间体的捕捉，作者还设计合成了烯基环氧-双炔底物。而该底物在[Rh(NBD)₂]⁺BF₄^-催化下可高效地发生分子内杂[5+2]/克莱森重排/[5+2]环加成串联反应一步构建[5-7-5]三环并环化合物5。值得一提的是，通过手性转移策略，原料的手性可完全转移至上述反应相应的产物中。

综上，该反应的发展为从单一合成子出发构建多种骨架结构类型的功能分子的设计思想提供了有力的实验支持。提高了人们对烯基环氧和烯基环丙烷这一类小环合成子的反应性的认识。为多取代环丙烷、五元碳/杂环、氧杂七元环和[5-7-5]三环并环化合物的合成提供了高效、高选择性且原子经济性的合成方法。该工作以全文的形式发表在ACS Catalysis 上，由冯见君博士和张俊良教授共同完成。该研究工作得到了国家自然科学基金委、上海市青年科技英才“扬帆计划”的大力支持。

该论文作者为：Jian-Jun Feng* and Junliang Zhang*

Rhodium-Catalyzed Stereoselective Intramolecular Tandem Reaction of Vinyloxiranes with Alkynes: Atom- and Step-Economical Synthesis of Multifunctional Mono-, Bi-, and Tricyclic Compounds.

ACS Catal., 2017, 7, 1533-1542, DOI: 10.1021/acscatal.6b03399