Merck研发合成酚类化合物的温和方法

酚类衍生物不仅广泛存在于药物分子和天然产物中，而且是有机合成中非常重要的中间体。但是，在敏感基团存在下合成Ar-OH键的方法却不多。铜或钯催化剂催化的非活化卤代芳香烃的羟基化反应是合成酚类化合物的常用的方法，然而铜催化剂催化的反应一般需要高温和强碱条件，且只适用于活性较高的溴代或碘代芳香烃。钯催化剂能有效实现活性较低的氯代芳香烃向酚的转化，实现较高的反应收率需要氢氧化钠或氢氧化钾等强碱，但这样的强碱性条件很难和对碱敏感的官能团兼容。此外，偶联过程中生成的Ar-Pd-OH中间体很容易与R₂NH或ROH发生交换生成一分子水和相应的Ar-Pd-NR₂或Ar-Pd-OR，它们生成的速度往往比Ar-Pd-OH中间体还原消除要快，所以钯催化剂催化的酚羟基偶联反应还会与底物中的活性基团存在较严重的竞争反应。正是在这样的背景下，来自美国Merck公司的Patrick S. Fier博士和Kevin M. Maloney博士等人报道了钯催化剂催化的用苯甲醛衍生的肟作为羟基等价体的偶联反应，有效避免了使用强碱和产生Ar-Pd-OH中间体，在温和条件下高效实现了卤代芳香烃的酚羟基化反应（图1）。

图1. 合成策略。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者在探索该反应之前提出了如下三个问题：（1）到目前为止还没有钯催化剂催化的醛肟的氧芳基化反应，对这样的反应能否顺利进行并不确定。（2）最初形成的氧芳基肟会参与一些副反应，因为有文献报道了零价钯会发生肟N-O键的插入反应。（3）在温和的碱性条件下未活化的芳香氧基团能否顺利地进行顺式消除反应。带着这样三个疑问，作者选择底物1进行条件筛选，通过高通量实验条件的优化，考察了一系列Pd G3催化剂、溶剂和碱，得到的最佳反应条件是：RockPhos Pd G3作为催化剂，碳酸铯作为碱，DMF作为溶剂于80 ℃下反应（图2）。

图2. 条件筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

在最佳条件下，作者对底物的普适性进行了考察。从结果可以看出不管是溴代（杂）芳香烃还是氯代（杂）芳香烃，不管取代基在芳香环的对位、间位还是邻位，是给电子基团还是吸电子基团，反应都能以优秀的产率（84-98%）得到目标产物4a-4k。一些对碱敏感的基团如氰基，酯基和醛基等都能很好地兼容（图3）。

图3. 底物拓展。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者随后进行了一些竞争性实验的研究，在标准条件下考察了一些添加剂（Nu-H）对反应的影响。从结果可以看出，该反应体系在二级脂肪胺、一级芳香胺、二级芳香胺、二级酰胺、酚和醇等的存在下都大比例地选择性发生卤代芳香烃和醛肟的偶联反应。一级脂肪胺、一级酰胺等对反应影响比较大（图4）。

图4. 竞争性实验。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者在竞争性实验的基础上，为了证明该反应在合成复杂酚类化合物中的实用性，进行了一些类药复杂分子卤代物的偶联反应研究。在标准条件下，这些复杂的底物都能顺利进行偶联反应，以中等到良好的产率（55-83%）得到酚羟基衍生物（图5）。

图5. 底物拓展。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者随后对反应机理进行了一些研究，首先制备了O-苯基苯甲醛肟，在无催化剂的标准条件下反应顺利地以100%的产率得到了目标产物苯酚。当使用甲苯取代DMF作为溶剂，抑制了消除反应，以89%的产率成功得到了O-苯基苯甲醛肟产物。这两个实验侧面证明了反应机理的正确性。

图6. 反应机理研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

——总结——

本文报道了钯催化剂催化的苯甲醛衍生的肟作为羟基等价体与卤代芳香烃的偶联反应，有效避免了强碱的使用，对敏感基团也可以很好地兼容。该方法不仅实现了简单酚类化合物的合成，还成功制备了复杂的类药酚类化合物。此外，作者通过机理研究证明该反应是通过偶联/消除途径进行的。

Synthesis of Complex Phenols Enabled by a Rationally Designed Hydroxide Surrogate

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 4478, DOI: 10.1002/anie.201700244