一种通用试剂实现醇的温和、立体特异性亲核取代反应

chem化学亮点2025-03-021.1K+

在有机合成领域，醇的活化及其转化为其他官能团一直是一个重要的研究方向。尤其是将手性醇直接转化为手性胺类化合物，具有极高的合成价值。然而，传统的合成方法往往需要多步反应，涉及活化、氧化还原或保护/脱保护等步骤，效率低下且步骤繁琐。近日，蒙特利尔大学的André B. Charette教授团队在《Angewandte Chemie》上发表了一项突破性研究，报道了一种新型的通用试剂——BEHT三氟甲磺酸盐（BEHT triflate），能够实现醇的温和、立体特异性亲核取代反应，特别是与胺类化合物的反应，为手性胺的合成提供了全新的解决方案。

研究背景：传统Mitsunobu反应的局限性

Mitsunobu反应是有机合成中广泛使用的经典反应之一，能够通过一步反应将醇转化为多种官能团，并实现立体反转。然而，传统的Mitsunobu反应存在一些明显的局限性：

亲核试剂的限制：传统Mitsunobu反应通常只能与酸性较强的亲核试剂（如叠氮化物、磺酰胺等）反应，生成C-N键后还需要进一步衍生化才能得到游离胺。
手性保持问题：尽管Mitsunobu反应能够实现立体反转，但在与胺类化合物反应时，手性保持仍然是一个挑战，尤其是对于手性醇的直接转化。
反应条件苛刻：传统Mitsunobu反应通常需要使用高活性的偶氮试剂，这些试剂不仅价格昂贵，还存在安全隐患。

突破性发现：BEHT三氟甲磺酸盐的诞生

Charette团队基于Mitsunobu反应中的两性离子中间体（betaine intermediate），设计并合成了一种新型的离子对试剂——BEHT三氟甲磺酸盐。该试剂通过将三苯基膦（Ph3P）、偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）和三氟甲磺酸（TfOH）反应生成：

应用广泛：从手性胺到药物合成

BEHT三氟甲磺酸盐不仅在实验室规模上表现出色，还在多个实际应用中展现了其强大的合成潜力：

手性胺的合成：该试剂能够高效地将手性醇转化为手性胺，且反应具有高度的立体特异性。例如，团队成功地将(S)-(-)-苯基乳酸转化为相应的手性胺，产率高达90%，且立体特异性超过99%。一种通用试剂实现醇的温和、立体特异性亲核取代反应第3张

甲基化反应/胺烷基化反应/药物氯吡格雷（Clopidogrel，商品名Plavix®）合成：BEHT三氟甲磺酸盐还能够用于甲醇的甲基化反应，提供了一种无氢化的替代方案，避免了传统的还原胺化反应。与传统的合成路线相比，BEHT三氟甲磺酸盐能够在一步反应中高效制备手性氯吡格雷，避免了繁琐的手性拆分步骤。