2-吡啶酮在药物研发中的应用及常用合成方法

chem药物研发2024-12-22142

吡啶酮是药物研发中常用的芳杂环结构，有2-吡啶酮(2-pyridone)和4-吡啶酮(4-pyridone)两种异构体。氮上未有取代基时，这两种异构体存在羟基吡啶互变异构体，但主要以吡啶酮的形式存在。吡啶酮常作为酰胺、苯基、嘧啶等的生物电子等排体，在药物化学中具有一下三个方面的特性：①既可作为氢键受体，也可作为氢键供体；②相比于苯基、酰胺等具有更低的亲脂性，能提高化合物的溶解度；③代谢比较稳定。许多上市的药物分子中含有吡啶酮结构，下面结合文献介绍一下2-吡啶酮在药物研发中的应用及合成方法。

1.2-吡啶酮作为拟肽物(peptidomimetics)

2-吡啶酮本身含有一个酰胺键，同时具有芳香性，因此，2-吡啶酮被作为一个稳定拟肽物应用到药物研发中。例如，三肽20(ICI 200880)是强效的人类白细胞弹性蛋白酶(HLE)抑制剂(Ki= 0.5 nM)，但是20的代谢稳定性和口服生物利用度很差。对三肽21和HLE蛋白进行分子对接，发现脯氨酸和邻近的丙氨酸(图中蓝色部分)没有和HLE蛋白产生重要的相互作用，因而将脯氨酸四氢吡咯环打开，然后和丙氨酸环化得到2-吡啶酮衍生物22，尽管活性下降了10倍多，但是这显著降低了分子的复杂性。在此基础上进一步优化得到了活性能够保持的化合物23，并且PK性质得到明显改善(Bioorg Med Chem Lett. 2021,38, 127849)。

2.2-吡啶酮作为苯环的生物电子等排体

Merck在其HIV项目中展示了用 2-吡啶酮取代苯环的成功例子，该项目旨在寻找非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)，最终产生了候选药物多拉韦林(MK-1439)。早期的lead化合物33表现出广谱的抗病毒活性，从33和野生型HIV逆转录蛋白酶的共晶结构中，发现吡唑并吡啶环与K103之间存在至关重要的氢键相互作用，因此后期的修饰需要保持这种相互作用。34是用亚甲基替换33中的醚键连接子(linker)而得到的，也表现出广谱的抗病毒活性，但是34的细胞活性比较差。将34的对接构象(浅橙色)与33的结合构象(灰色)进行叠加，发现33和34中的吡唑并吡啶环重合的非常好。33和34分子构象的主要区别在于中心的苯环(粉红色)与连接子之间的二面角，33中苯环和醚键连接子趋于共平面(二面角为150°)，而34中苯环和亚甲基连接子趋于垂直(二面角为81°)(Bioorg Med Chem Lett. 2011, 21, 7344–7350.)

由于34的细胞活性比较差，大鼠PK也差，限制了其进一步开发。Merck的研发人员接下来想着对苯环进行改动以改善PK，并同时为维持与连接子垂直的关系。通过对苯甲醚、乙基苯和N-取代的2-吡啶酮的二面角扭转能垒分析(见下图)发现2-吡啶酮与亚甲基连接子的二面角呈90°，因而用2-吡啶酮代替苯环得到35，其细胞活性得到了显著改善，在此基础上，进一步优化提高其溶解度得到了MK-1439(Bioorg Med Chem Lett. 2014;24(3):917–922.)，该化合物与2018年在美国上市，用于治疗艾滋病。

2-吡啶酮还可以作为吡啶N-氧化物、苯酚、嘧啶等的生物电子等排体，限于篇幅，相关例子见综述Pyridones in drug discovery: Recent advances(Bioorg. Med. Chem. Lett. 38,2021,127849)。下面介绍一下2-吡啶酮的合成方法。

3.2-吡啶酮的合成

合成2-吡啶酮结构的方法有很多，其中最有效的方法是以α,β-不饱和酮与带有离去基团的乙酰胺为原料合成2-吡啶酮结构(Org. Lett. 2013, 15, 1, 232–234)。从反应机理角度看，乙酰胺先与α，β-不饱和酮发生1,4-加成，接着环化形成内酰胺，最后消除得到2-吡啶酮结构(通常是E2消除机理)。离去基团可以是Br、氰基、硝基、苯基亚磺酰基(PhSO)等。

对于N-取代的2-吡啶酮，常通过SN2反应来制备。但是对于大位阻取代基和杂芳环取代通过简单的SN2反应则难以实现。下面和大家分享一下Biogen制药公司开发的一锅法合成各种N-取代的3-胺基-2-吡啶酮(Org. Lett. 2022, 24, 6133−6136)。以硝基乙酸乙酯为原料，和4甲氧基丙烷14发生Knoevenagel缩合反应生成二烯中间体15，接着和胺发生共轭加成，然后加热条件下发生分子内环化反应得到吡啶酮21，最后还原硝基得到22。