酰胺键生物电子等排体的应用及合成策略

酰胺键广泛存在于先导化合物和药物分子结构中，酰胺键的羰基可以作为氢键受体，酰胺键胺基可以作为氢键供体，在药物分子和靶蛋白之间的相互作用中起着重要结合力的作用。但是酰胺键在体内易被蛋白酶水解，具有代谢不稳定性，药物化学家常利用生物电子等排体的策略对酰胺键进行替换，以提高其代谢稳定性。迄今为止，已发现了多种酰胺键的生物电子等排体，如1,2,4-三氮唑、咪唑、恶二唑等结构。今天和大家分享一篇关于酰胺键生物电子等排体的JMC文献综述，该文献详细总结了每类酰胺键生物电子等排体的特性、合成方法以及药化应用实例。

1.三氮唑(triazole)
三氮唑是常用的酰胺键生物电子等排体，有1,2,3-三氮唑和1,2,4-三氮唑两种形式，根据三氮唑的取代模式来模拟酰胺键的反式或顺式构象。例如，1,4-二取代的1,2,3-三氮唑骨架与反式酰胺键是电子等排体，应用的最为广泛；1,5-二取代的 1,2,3-三氮唑模拟顺式酰胺键(不太常见)。1,4-二取代的1,2,3-三氮唑环的1 位和4位取代基之间的距离为5.0-5.1 Å，与反式酰胺取代基之间的距离接近(3.8-3.9 Å)，1,2,3-三氮唑的平面性、偶极矩和氢键性质，与酰胺键相当。相比于酰胺键，三氮唑不易被酶水解和氧化，因而能提高化合物的代谢稳定性。

合成1,2,3-三氮唑常用的方法是铜催化的点击化学：

例如，化合物12是HIV-1 Vif蛋白拮抗剂，抑制病毒的复制，但是该化合物代谢不稳定，将酰胺键替换为三氮唑得到13，不仅提高了代谢稳定性，也提高了活性。

2.恶二唑(Oxadiazole)
恶二唑有四种区域异构体：1,2,4-恶二唑(两种)、1,3,4-恶二唑和1,2,5-恶二唑，其中1,2,4-恶二唑和1,3,4-恶二唑在几何构型上比较接近。阿斯利康系统比较了其化合物库中的148对1,2,4-恶二唑和1,3,4-恶二唑，发现1,3,4-恶二唑异构体的亲脂性(log D)比相应的1,2,4-恶二唑低一个数量级。在代谢稳定性、hERG抑制和水溶性方面也观察到了显著差异，1,3,4-恶二唑异构体优于1,2,4-恶二唑，这种差异可以通过它们内在不同的电荷分布(例如偶极矩)来解释(Journal of medicinal chemistry, 2012, 55: 1817-1830.)。

恶二唑的常用合成方法：

化合物56是强效的DGAT1抑制剂，但是56的渗透性低，Caco-2(A-B)=0.7x10^-6cm/s，并且外排严重，为了改善其渗透性，进行了一系列优化，最终得到化合物60，改善化合物渗透性的同时，也提高了化合物的活性。

3.咪唑(imidazole)

咪唑也是一类比较常见的酰胺键生物电子等排体，也是通过取代基位置的不同分别模拟反式酰胺键和顺式酰胺键(Molecules, 2023, 28, 838)。

化合物72是Merck研发的CGPR激动剂，用于治疗偏头痛。将酰胺键替换为1,2,4-三氮唑得到73，提高了化合物的溶解度和降低血浆蛋白结合率，但是73的PK性质很差。进一步优化将其替换成咪唑环得到化合物74，其活性和PK性质均得到了显著提高。在74的基础上进行衍生得到75，活性提高了25倍，但是PK性质差，进一步优化得到76，生物利用度提高至33%，但是有hERG抑制，最终优化得到77作为临床前候选化合物。

4.主要参考文献
1. Amide Bond Bioisosteres: Strategies, Synthesis, and Successes. Shikha Kumari, Angelica V. Carmona, Amit K. Tiwari, and Paul C. Trippier. Journal of Medicinal Chemistry 2020 63 (21), 12290-12358. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c00530。