通常情况下，分子结构决定了药物在生物体内的相互作用方式，从而影响药效、吸收、分布、代谢和排泄等性质。尽管芳香族片段相对容易合成，但是高芳香性通常会导致分子溶解度、选择性和代谢稳定性变差，进而降低其成功获批上市的可能性。相比之下，提高分子中饱和碳原子比例（sp3杂化）则能有效改善候选药物的理化性质（图1b），例如：部分饱和化的先导化合物2是一种SARS-Cov Mpro抑制剂，其活性是芳香族同源物1的两倍以上。类似地，在TNKS1抑制剂3和4之间也观察到饱和化诱导的效力增加，而且还改善了其它的药物性质（如：血浆稳定性和水溶性）。此外，几种已获批的药物具有药用用途完全不同的饱和化类似物，例如：1）甲基苯丙胺（5）是一种兴奋剂，而其饱和化类似物环己丙甲胺（6）则是一种局部血管收缩剂；2）9-氨基吖啶（7）是一种局部消毒剂，而其部分饱和同源物他克林（8）则被批准用于治疗痴呆症。迄今为止，化学家发展了从头合成策略来制备这类饱和化的结构分子，但是往往步骤繁琐、成本高昂。另外，尽管后期官能团化（late-stage functionalization，LSF）策略能实现复杂分子的外围官能团转化，但是所得分子往往缺乏必要的类药性。近日，美国密西根大学的Tim Cernak教授课题组、上海交通大学的马佳佳教授课题组和德国明斯特大学的Frank Glorius教授课题组合作，发展了药物研发新策略——后期饱和化（late-stage saturation，LSS），即复杂药物的芳环通过加氢脱芳构化快速、高效地获得高比例sp3原子（Fsp3）的饱和化药物（图1a），进而改善临床结果、溶解度、靶蛋白选择性以及疗效。本文发展的LSS策略具有温和的反应条件、高官能团耐受性和广泛的底物范围，同时无需高压灭菌器或其它特殊氢化设备。相关成果发表在J.Am. Chem. Soc.上。
为了研究饱和度对芳香族药物分子的直接影响，作者对ChEMBL数据库中210万种类药物分子进行了化学信息学分析，筛选出>150万个含六元芳环的药物分子作为研究对象（图2a）。随后，作者对每个芳环进行硅还原以产生饱和产物的虚拟库，并通过配对分析鉴定出9704对化合物（图2b），其主要区别在于芳香环的饱和度。实际上，大多数配对（88.0%）包含苯-环己基类似物，其次是吡啶-哌啶类似物配对（5.9%）。如图2c所示，尽管通过LSS还原苯类环将导致Fsp3的显著增加以及对分配系数（log P）的适度预测，但杂芳烃的饱和可能对化合物性质产生巨大影响，例如：吡啶环还原生成的哌啶碱性高几个数量级并且具有额外的氢键供体。
近年来，Frank Glorius课题组、窦晓巍课题组和杜海峰课题组在温和氢化方面取得了进展，即简单的苯或杂芳族底物在醇溶剂中使用硼衍生还原剂进行还原，同时无需额外的氢气。为了探索温和的芳烃氢化条件是否能实现药物分子的LSS，作者选择药物分子普萘洛尔、吉非罗齐和酮洛芬为底物进行了高通量实验（HTE）以研究铑催化剂、不同化学计量的硼衍生还原剂和醇溶剂。在考察的96个反应中，乙醇中的[Rh(COD)OH]2、B2(OH)4和1,1,1-三氟乙醇中的[Rh(COD)Cl]2、NH3•BH3效果最好，分别以85%和67%的产率实现普萘洛尔的还原。随后，作者研究了DMSO和水对Rh催化氢化反应的影响，结果显示该反应能够耐受痕量的DMSO或水，这说明通过LSS直接获得药物化合物库可以在传统（~50 mg）乙醇规模或小型化（~50 μg）乙二醇规模上进行深入的化学空间探索和药物性质优化。如图3所示，作者使用乙醇或乙二醇作为溶剂探索了多种药物分子的LSS，例如：9-氨基吖啶7在[Rh(COD)OH]2、B2(OH)4和乙醇下被还原为饱和产物8（产率：50％）和双饱和产物9（产率：15％），并且增加B2(OH)4的当量（3 equiv→7 equiv）会使得9成为主要产物（图3a），这一结果强调了通过简单修改反应条件即可在化学空间中获取多种饱和化类似物的能力。类似地，该反应还成功地将阿地芬宁（10）和普立地诺（12）还原为相应的饱和药物六氢芬宁（11，产率：57％）和苯海索（13，产率：66％）。此外，多种其它含芳烃的药物分子也能以中等至较好的产率转化为相应的饱和药物类似物（图3b、3c），并且能够耐受多种官能团，包括：未保护胺（32）、游离羧酸（17、27、37）、氟原子（27）和三氟甲基（30）等。值得一提的是，钙调节药物(R)-西那卡塞很容易地被还原为39，相比于起始原料具有更优的理化和药代动力学特性；而萘丁美酮（40）和(S)-萘普生-OMe（43）的还原分别产生区域异构体41-42和44-45。
其次，针对吲哚类、喹啉类药物，作者通过其它温和的还原方法实现其还原，具体而言：1）使用硫酸介导的还原方法分别以95%和80%的产率获得吲哚啉产物46和47（图4a）；2）通过光催化-氢化序列以高选择性还原饱和Boc-OSI-930和Fmoc-奎尼卡因类似物，从而分别得到还原产物48和49（图4b）。此外，LSS可以显著提高合成效率并补充逆合成策略（图4c），例如：1）中性粒细胞趋化活化抑制剂51通常是由化合物50经7步线性合成制备而成，而市售药物酮洛芬52可以通过LSS一步法得到51（产率：65%）；2）先前以溴代物53为原料，经13步转化合成抗炎剂54，而市售环洛芬55经LSS一步法得到54（产率：59%）；3）从底物56和57出发，分别经6步转化得到芳族产物58和脂肪族产物59，而应用LSS可以一步法将58转化为59（产率：46%）并且无需保护羧酸；4）市售比洛芬62经LSS一步法合成可分离的类似物61和63，进一步展示出LSS能够更方便地探索三维化学空间。
图4. 含吲哚、喹啉药物的LSS及步骤经济性合成。鉴于通过ultraHTE实现化学反应小型化对于推进药物化学具有重要意义，作者从密西根大学药物发现中心获得了一个药物库（保存于DMSO中）。由于LSS方案能够耐受微量但不能过量的DMSO和水，因此作者将DMSO溶液中的768种药物库重新转移到384孔微量滴定板中并通过离心蒸发去除挥发物，然后将残余物溶于乙二醇中并与[Rh(COD)OH]2（4 mol%）和B2(OH)4（3.5或7.0 equiv）一起转移至1536孔反应板，接着将反应板密封并在50 ℃下加热24 h，超高效液相色谱-质谱（UPLC-MS）显示768种药物中有690种形成了产物，并且转化率良好至优异（图5a），1536个反应的平均饱和转化率为42.9%。其次，作者还进行了灵敏度筛选，发现反应温度、体积、浓度、规模以及水或氧气对反应产率影响很小（图5b）。如图5c所示，作者还以良好的产率分离出几种产物（66-74），特别是含吡啶的药物也具有良好的耐受性并获得哌啶同系物（71-74），这也是过渡金属催化反应首次成功应用于从DMSO重构的药物库。
通常情况下，增加药物分子的三维结构有助于调节其整体性质。如图6a所示，对西那卡塞和丙胺卡因及其饱和同系物39和15的计算分析揭示了一些潜在的差异。此外，测得的几种药物及其饱和化同源物的辛醇-水分配系数（Log P）表明LSS是一种调节亲水性的可行策略，这是因为大多数药物在饱和化后Log P略有增加。最后，作者将LSS与微粒体稳定性测试合并，即24种药物在饱和化后淬灭反应、清除金属，接着直接转移与人肝微粒体一起孵育（图6b）。虽然大多数药物在饱和化后微粒体稳定性几乎没有变化或略有下降，但是氟比洛芬同系物27却表现出稳定性增加。
图6. LSS类似物15和39的预测特性及24种LSS反应混合物获得的微粒体稳定性数据。本文研究团队发展了药物研发新策略——后期饱和化，将复杂药物底物的芳环通过加氢脱芳构化转化为饱和结构，进而有助于快速探索分子的三维化学空间以改善临床结果和其它多样化应用。本文发展的LSS策略具有温和的反应条件、高官能团耐受性和广泛的底物范围，同时无需高压灭菌器或其它特殊氢化设备，有望推动药物研发领域的发展。J. Am. Chem. Soc., 2024, 146, 11866–11875, DOI: 10.1021/jacs.4c00807版权声明：本网站发布的内容如果涉及侵权请尽快告知，我们将会在第一时间删除。
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