有机膦催化不对称合成方面取得新进展

顺式-3a-芳基氢化吲哚是众多活性天然产物和药物分子的核心骨架，也是有机合成中一类重要的合成砌块。含有此类结构单元的天然产物具有广泛的生物活性，是发现新药的重要物质来源。例如，文殊兰型生物碱是从传统药用植物石蒜中分离得到的活性成分（图1A），在抗炎、抗焦虑和抗衰老等方面表现出良好的药理活性。由于其在合成化学和药物研发中的重要性，顺式-3a-芳基氢化吲哚骨架的合成方法研究吸引了众多合成化学家的研究兴趣。从合成化学角度来看，该类分子合成的主要挑战在于如何实现氢化吲哚骨架中全碳季碳手性中心（C3a）的不对称构建。尽管目前已有数十种合成方法可用来构建该类骨架，但其中催化不对称合成方法仍然非常有限。

对映选择性去对称反应是构建含有全碳季碳手性中心分子的有效手段。在众多对映选择性去对称反应中，手性膦催化的不对称串联Staudinger/aza-Wittig反应是一类新颖独特的化学转化。该反应最早由Marsden教授于2006年首次报道，但需要使用当量的手性膦试剂，且对映选择性较低（图1B）。2019年，Kwon课题组首次实现了手性单膦催化的不对称Staudinger/aza-Wittig反应，但由于反应底物仅局限于带有苯环的二羰基化合物，很难应用于天然产物全合成。因此，针对普通1，3-环己二酮底物发展高效、高对映选择性的不对称Staudinger/aza-Wittig反应具有重要的研究价值和应用前景，同时也面临相当的挑战性。

图1：研究背景介绍

唐叶峰课题组长期从事活性天然产物全合成研究，其研究理念是通过发展新颖独特的合成方法和策略，实现目标分子的高效、多样性合成，为深入研究其生物功能和药用价值提供物质基础。在本项研究中，作者针对顺式-3a-芳基氢化吲哚骨架结构特点，提出了以催化不对称Staudinger/aza-Wittig反应为关键步骤，通过对2，2-二取代-1，3-环己二酮的去对称化操作，实现该类骨架的对映选择性合成的设计思想。该课题需要解决的关键科学问题包括：1）寻找合适的有机磷试剂，解决不对称Staudinger/aza-Wittig反应效率和对映选择性问题；2）在不影响Staudinger/aza-Wittig反应效率和对映选择性的前提下，实现P（V）=O原位还原为P（III），从而完成整个催化循环。

在最初的研究中，作者以2，2-二取代-1，3-环己二酮衍生物15a为底物，利用Kwon课题组发展的单膦试剂endo-Ph-HypPhos (P1a)和催化体系，对所设计的反应进行了初步探索。结果表明，无论是当量反应还是催化反应，均能给出较好的产率，这一结果说明普通的1，3-环己二酮衍生物仍然具有较好的反应活性。但遗憾的是，上述反应的对映选择性却不能令人满意，且催化反应的ee值明显低于当量反应的ee值（图2）。

图2：手性单膦催化的催化不对称Staudinger/aza-Wittig反应

为解决对映选择性较低的问题，作者对一系列手性膦试剂进行了系统考察。依据前人研究经验，作者重点尝试了一些富电子、环状手性膦试剂（图3）。结果表明，绝大多数手性膦试剂都能给出优异的反应产率，但在对映选择性方面表现各异。其中，手性双膦试剂DuanPhos（P6）同时给出了最优产率（>95%）和对映选择性（er 98：2）。DuanPhos是中国化学家张绪穆教授发展的一类富电子、大位阻手性双膦试剂，常用于过渡金属催化的不对称反应，但在有机磷催化领域的应用却极其罕见。事实上，不仅是DuanPhos，其它手性双膦试剂在有机膦催化领域的应用也非常少见。究其原因，作者认为是由于手性双膦试剂中的两个P原子均有可能参与反应，因此反应过程更为复杂，也更加难以调控。在确定DuanPhos作为最优膦试剂之后，作者对该反应的催化版本进行了探索。经过系统的条件优化，作者发现了一种独特的P(V)=O还原体系，即以PhSiH₃为还原剂，以 (4-NO₂C₆H₄O)₂PO₂H/DIPEA为添加物,成功实现了催化不对称Staudinger/aza-Wittig反应，以优异的产率和对映选择性后的了期望的产物。

图3：催化不对称Staudinger/aza-Wittig反应条件优化

图4：催化不对称Staudinger/aza-Wittig反应底物适用性考察

在确定最优反应条件之后，作者对该反应的底物适用性进行了系统的评估。对于每个底物，作者同时考察了当量反应和催化反应。研究结果表明，当量反应显示出优异的普适性，其中绝大多数底物均可给出优异的产率和对映选择性。相对而言，催化反应结果显示出一定的底物依赖性，尤其是对映选择性跟底物结构关联明显。这一结果表明，DuanPhos参与的当量和催化不对称Staudinger/aza-Wittig反应在反应模式上可能存在一定差别。

作者借助实验和计算化学相结合的手段，对DuanPhos参与的当量和催化不对称Staudinger/aza-Wittig反应的机理进行了深入研究。首先，作者对DuanPhos在不对称Staudinger/aza-Wittig反应中优异的对映选择性进行了解释，并阐明了催化剂和底物之间的立体位阻效应是决定反应对映选择性的主要因素，而催化剂中第二个P原子和底物之间不存在特殊的立体电子效应。其次，作者成功制备了DuanPhos单氧膦物种，并证明该物种可以参与不对称Staudinger/aza-Wittig反应，且对映选择性略低于DuanPhos。这一结果表明，在DuanPhos参与的不对称Staudinger/aza-Wittig反应中同时存在DuanPhos和DuanPhos•[O]介导的两级催化循环。最后，作者还对催化不对称Staudinger/aza-Wittig反应中的P=O还原进行了深入研究，并认为PhSiH₃和 (4-NO₂C₆H₄O)₂PO₂H原位形成的活性硅酯是真正的P=O还原剂。该还原剂可有效区分P=O键和P=N键还原，因此避免了潜在的Staudinger还原反应，确保了反应的对映选择性。

图5：手性双膦催化的不对称Staudinger/aza-Wittig反应机理研究

在建立上述合成方法的基础上，作者针对文殊兰型生物碱进行了全合成研究。作者以手性双膦催化的不对称Staudinger/aza-Wittig反应和跨环Pictet-Spengler为关键步骤，实现了包括(+)-powelline, (+)-buphanamine, (+)-vittatine和(+)-crinane在内的多个文殊兰型石蒜科生物碱的对映选择性合成，所有目标分子的最长线性步骤均在9步以内，体现出合成策略的高效性和实用性。

图6：文殊兰型石蒜科生物碱的对映选择性合成