喜树碱：向ADC进阶的60年

但是ADC药物才是让喜树碱衍生物飞跃的药物形式，一方面ADC可以提高其半衰期，另一方面在低pH环节的溶酶体中，可以促进喜树碱衍生物从低活性的羧酸盐到内酯形式平衡转化。

第一三共率先了采用了喜树碱与ADC药物进行结合，从众多的毒素变体中筛选到的小分子有效地平衡了毒性和有效性，但毒素的低溶解性带来的分子多具体则是新的挑战。

一三共发现不采用常见的自消解para-aminobenzyl carbamate  (PABC)集团后，在exatecan 基础上通过乙醇酸基团修饰产生的 DXd (DX-8951 derivative)，其多聚体的问题会得到明显缓解。

同时在不采用PABC的情况了为了DXd和GGFG linker偶联，一三共则创新设计了新的自消解集团hemiaminal ether group (AM)。Immunomedics则在开发Trodelvy的过程中，同样为了缓解SN-38带来的多聚体问题，创新开发了CL2A的亲水linker。

截止到目前，根据UmabsDB（www.umabs.com）全球数据库的不完全统计，有接近80款采用喜树碱衍生物作为小分子毒素的ADC药物在临床阶段进行探索，各种毒素已经在多个ADC药物中得到了初步的验证。

从目前的设计上来看，Dxd后的喜树碱衍生物都相对接近，主要集中在Dxd酰胺α位引入环丙基或甲基等基团变体，科伦的KL610023和宜联的YL0014相对差别更大一些。

喜树碱跨越60载在ADC药物中迎来突破，希望取得更多的成功。