抗癫痫药物拉考沙胺Lacosamide的13条合成路线

癫痫（epilepsy）是一种慢性脑部神经系统疾病，会突然间毫无缘由的发作，任何年龄段的人群均可发病，是最常见的神经系统疾病之一，影响着各个年龄段的人。据估计，全世界有5000多万人患有癫痫，根据世卫组织的报告，如果得到正确的诊断和治疗，近70%的癫痫患者可以不再发作。拉考沙胺（R-Lacosamide）是由比利时优时比公司（UCB）开发，分别于2008年9月和2009年5月获得欧盟和美国FDA批准，用于治疗癫痫患者的部分发作性癫痫，以及脑肿瘤患者的附加治疗。从机理上讲，拉考沙胺可以选择性增强钠通道慢失活，减少神经元兴奋性。今天，和大家分享一篇发表在OPRD期刊上的一篇综述，介绍拉考沙胺的11条合成路线（Org. Process Res. Dev. 2020, 24, 1, 17–24）。

一、手性池法（chiral pool methods）

1.从D-丝氨酸（D-Serine）合成拉考沙胺

以非天然氨基酸D-丝氨酸(R)-2为起始底物，先用乙酰基保护氨基得到(R)-3，以N-甲基吗啉（NMM）为碱，在氯甲酸异丁酯（IBCF）活化羧酸的作用下与苄胺缩合得到酰胺(R)-4，最后在中性条件下甲基化得到拉考沙胺。最后一步反应的缺点在于使用了大量的氧化银（5.0 equiv），反应时间长（4天）。

2.从D-丝氨酸甲酯合成拉考沙胺

以D-丝氨酸甲酯(R)-5为起始底物，在二乙氧基三苯基膦（DTPP）的作用下脱氧环化得到氮丙啶(R)-6，乙酰基保护氮丙啶，在路易斯酸三氟化硼乙醚的作用下，甲醇开氮丙啶得到(R)-8，氢氧化锂水解甲酯，然后在缩合剂DMTMM的作用下与苄胺缩合得到拉考沙胺。

3.从氮丙啶羧酸盐合成拉考沙胺

该路线与路线2比较类似，氮丙啶的保护基有所不同。

4.从Boc保护的丝氨酸合成拉考沙胺

5.从L-丝氨酸合成拉考沙胺

该策略相当于通过氧化还原反应将L-丝氨酸的羟基和羧酸进行了互换。

6.从左旋乳酸乙酯合成拉考沙胺

该策略运用了[3，3]-σ重排反应引入氨基。

二、不对称合成策略

7.通过Jacobsen水解动力学拆分合成拉考沙胺

该策略运用Jacobsen水解动力学拆分法得到手性环氧(S)-30，然后区域选择性开环氧，Mitsunobu反应将羟基转化为叠氮，再还原到氨基。脱苄基后，将末端羟基氧化到羧酸，与苄胺缩合成酰胺，脱Boc保护基，再乙酰化得到拉考沙胺。

8.通过动态动力学不对称转化合成拉考沙胺

9.通过不对称双羟化合成拉考沙胺

10.Ugi四组分反应合成拉考沙胺

(S)-48作为手性助剂，最后在酸性条件下脱除。

11.不对称氢化合成拉考沙胺

三、拆分方法

12.用手性酸拆分消旋体

13.酶拆分法

四、参考文献

1. Eswar K. Aratikatla and Asish K. Bhattacharya. A Short Review of Synthetic Routes for the Antiepileptic Drug (R)-Lacosamide. Organic Process Research & Development 2020 24 (1), 17-24. DOI: 10.1021/acs.oprd.9b00373