药化中常用的螺环结构的合成方法

螺环结构能增加化合物的饱和度，提高临床试验的成功率。许多上市的药物中含有螺环结构，例如利尿剂螺内酯、孕激素屈螺酮等都含有螺环结构（见下图）。发表在JMC期刊上的一篇综述，总结了合成螺环结构的方法（J. Med. Chem. 2021, 64, 1, 150–183），选取了这篇综述中几种常用的方法与诸位分享。

1. β-氨基乙醇或巯基乙醇与双亲电体缩合构建螺环结构
   

芬司匹利（Fenspiride）是一种具有抗炎、抗过敏和抗氧化作用的药物，用于治疗支气管哮喘、慢性支气管炎、过敏性鼻炎、百日咳等呼吸系统疾病。芬司匹利分子结构中含有恶唑烷酮螺环结构，Emcure Pharmaceuticals, Ltd制药公司于2019年报道了一条新颖，高效经济的合成路线（ Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 6, 1252–1256）。以哌啶酮27为起始原料，和硝基甲烷发生aldol反应生成硝基醇28，还原硝基得到β-氨基醇中间体29，然后与双亲电体二碳酸二叔丁酯（Boc酸酐）缩合形成恶唑烷酮螺环结构，最后制成盐酸盐得到芬司匹利。

用于治疗口干症的药物西维美林（Cevimeline），选择性M3受体激动剂，其商业化合成路线是以3-喹啉环酮30为起始原料，经Corey-Chaykovsky环氧化反应得到环氧31，碱性条件下，硫化氢开环氧得到β-巯基醇32，路易斯酸三氟化硼乙醚的作用下，与乙醛缩合生成螺环结构，最后成盐得到西维美林。

2. Pictet-Spengler螺环化反应构建螺环结构

Cebranopadol (36)是痛觉受体和阿片μ受体的双重激动剂，其分子结构中的螺环结构合成过程如下图所示：酮34和醇35在路易斯酸TMSOTf的作用下发生oxa-Pictet-Spengler环化反应得到消旋的螺环结构36，最后通过HPLC分离纯化得到cebranopadol。

cipargamin是Novartis研发的一种具有抗疟疾活性的吲哚生物碱，手性色氨酸衍生物38和5-氯靛红39，在对甲苯磺酸的作用下发生Pictet-Spengler环化反应，以高非对映选择性得到cipargamin。

3.Prins环化

奥利司定（oliceridine）是一种阿片类药物，用于治疗成人中度至重度急性疼痛，其分子结构中的螺环结构是通过环戊酮45和3-丁烯-1-醇46在硫酸的作用下发生Prins环化反应得到的。

4.分子内的还原胺化反应合成螺环结构

胃泌素反向激动剂53（PF-5190457）是辉瑞开发的用于治疗2型糖尿病的在研药物，其分子结构中的螺环结构合成过程如下：醛54和胺55先发生亲核取代反应生成二级胺，然后与醛基发生还原胺化反应生成螺环结构。

5.1，4-二亲核体与环酮缩合构建螺环结构

罗氏研发的血管加压素受体1拮抗剂RO-5028442，其分子中的螺环结构是通过1，4-双亲核体100与环酮101反应生成内酯102，然后还原内酯到环醚得到螺环结构103。

6.通过双烷基化合成螺环结构

LY-281835是礼来开发的游离脂肪酸受体1激动剂，其分子结构中的螺环结构合成过程如下：茚120在碱LiHMDS作用下生成碳负离子，然后与氯代物121发生亲核取代反应，连续两次便得到螺环结构122。

7.参考文献

1. Kerstin Hiesinger, Dmitry Dar’in, Ewgenij Proschak, and Mikhail Krasavin. Spirocyclic Scaffolds in Medicinal Chemistry. Journal of Medicinal Chemistry 2021 64 (1), 150-183. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01473.