三氟乙醚基团，完美解决杂环氯代物稳定性问题

在有机合成和药物研发中，氮杂芳环氮邻位氯代物的使用颇为常见，其可应用于Suzuki、Buchwald、Negishi等偶联反应；也可应用于各种亲核取代反应。

虽然应用广泛，但杂环氯代物的稳定性是让有机人困惑的问题。以下图为例，化合物1和化合物2的取代反应产率在45%-85%之间。产率波动如此之大，后来发现归咎于化合物1的不稳定性，其很容易在室温储存条件下水解为酚羟基（J. Org. Chem.2019, 84, 4904−4909）。

杂环氯代物的不稳定性还可以从如下图看出，左侧三个化合物是合成右侧化合物的重要合成砌块。然而，左侧的杂环氯代物放置一个月后，都有不同程度的水解为羟基的副反应发生。

2019年，来自辉瑞的化学家们巧妙地解决了杂环氯代物的不稳定难题，只需要通过简单的三氟乙醇参与的亲核取代，将氯转变为三氟乙醚基团，既可以稳定储存，活性又不受影响，同样合成化合物3，该方法的产率高达93%，优势显著。

我们来看一下该反应体系的底物普适性，从下图可以看出，不同杂环骨架的三氟乙醚都能很好地与各种脂肪胺反应，产率最高可达到99%。

对于化合物8的合成，三氟乙醚在Suzuki的条件下可以稳定不水解，化合物11依次顺利进行Suzuki偶联反应和亲核取代反应；如果起始原料是双卤素取代，偶联反应可能存在选择性。

综合来看，与相应的氮杂环氮邻位氯代物相比，三氟乙醚基团表现出更好的水解稳定性，允许在没有特殊要求的条件下储存。三氟乙基可以在温和的条件下引入，多余的三氟乙醇很容易从反应中通过蒸发去除。使用三氟乙醚作为潜在亲电试剂，还可以依次进行交叉偶联和亲核取代反应，构建复杂活性化合物结构。

参考素材：

J. Org. Chem.2019, 84, 4904−4909