钯催化的芳香杂环不对称N-H键插入反应

手性N-烷基吲哚类化合物（手性中心与N相连，1）是具有重要生物活性的分子，这类片段通常需要通过手性原料的取代反应或手性拆分等方法来制备。手性N-烷基咔唑类化合物（手性中心与N相连，2）也是一类具有重要生物活性的分子，它的合成可通过对映选择性还原胺化/Fischer反应实现（图1）。

图1. 含氮生物活性分子。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

不对称卡宾插入反应是一种构建C(sp³)-X键（如C-O键、C-N键等）非常快捷的方法。铑、钯、钌等过渡金属催化剂广泛用于苯酚、苯胺类化合物与重氮化合物的插入反应。实现该类反应需产生亲电性的金属卡宾中间体，例如，Zhu、Feng和Zhou等人报道的钯催化的不对称苯酚、芳胺和吲哚与重氮化合物的插入反应，高效实现了手性C-O键、C-N键和C-C键的构建。然而到目前为止，钯催化的吲哚位与咔唑位不对称N-H键的插入反应尚无报道。正是在这样的背景下，来自美国加州大学欧文分校的David L. Van Vranken博士等人报道了首例不对称钯催化的重氮化合物对芳香杂环N-H键的卡宾插入反应（图2）。

图2. 钯催化的卡宾插入反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

图3. 不同结构的配体。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

图4. 无取代吲哚的选择性。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者首先使用Zhu发展的对O-H键插入的条件来考察吲哚与苯基重氮乙酸甲酯的反应情况，结果发现得到C3/C2/N1的混合物（图4）。而当把这个条件用于咔唑1a和苯基重氮乙酸甲酯2a反应时，能以64%的产率和83%的对映选择性得到目标产物3aa。当使用Pd₂(dba)₃作为催化剂时，虽然产率可以达到100%，但是产物的对映选择性只有5%。随后作者对配体（图3）、溶剂等条件进行了详细的考察，权衡产率和对映选择性，最终得到反应最佳的条件是：Pd(PhCN)₂Cl₂作为催化剂，L6作为配体，氯仿作为溶剂，5Å分子筛作为添加剂，反应在NaBAr^F存在下于30 ℃反应（图5）。

图5. 条件筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

在最佳条件下，作者对底物的普适性进行了考察。首先选取无取代基的咔唑为底物，考察不同芳基重氮乙酸甲酯对反应的影响。从结果可以看出，苯环取代基的电性和位置对反应影响很大，当苯环对位为供电子或弱的吸电子基团时，能以较高的产率（85-99%）和对映选择性（93-97%）得到产物3aa-3ac。而对位是强吸电子基团（如硝基）时，产物3ad的产率只有14%且无对映选择性。当取代基在苯环的邻位时，产物3ae虽然具有87%的对映选择性，但是产率并不理想。随后作者选取苯基重氮乙酸甲酯2a作为底物，考察不同咔唑芳香环的取代基对反应的影响，从结果可以看出，反应都能以中等到良好的产率（43-89%）和优秀的对映选择性（93-99%）得到目标产物3ba-3fa。当咔唑环上连有羟基时，产物3ga的产率和对映选择性都出现了较大幅度的下降。当使用吩噁嗪作为底物时，反应同样可以顺利进行（图6）。

图6. 底物拓展。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

当使用N-甲基咔唑作为底物时，反应主要得到C3插入的产物。作者为了确定产物的绝对构型，使用DIBAL-H作为还原剂还原3ab，以90%的产率和93%的对映选择性得到咔唑醇衍生物5，作者通过5的X射线单晶衍射确定了产物的绝对和相对构型（图7）。

图7. 衍生化实验及结构表征。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者随后对吲哚类底物进行了详细的研究。他们将咔唑参与反应的最佳条件用于吲哚底物，只能以11%的产率和80%的对映选择性得到N-H键插入的产物6aa，主要副产物是C3和C2插入的产物。作者随后尝试在C3位引入取代基，结果发现随着取代基位阻的增大，C2插入的副产物越来越少。当C3位为叔丁基时，以89%的产率和79%的对映选择性得到产物6da，且观察不到任何C2产物的产生。当使用吡唑或环状脂肪胺作为底物时，反应可以顺利进行，但无任何对映选择性（图8）。

图8. 底物拓展。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

为了证明反应的实用性，作者使用3fa作为起始原料合成了5-HT6受体拮抗剂。首先3fa在DIBAL-H作用下还原为醇，随后MsCl对醇羟基修饰，进而发生加热环化/脱烷基的串联反应得到最终目标产物，在这个过程中产物的手性得到很好的保持（图9）。

图9. 衍生化实验。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

——总结——

本文作者报道了Pd(PhCN)₂Cl₂/(S,S)-iPr-PyBOX催化的芳香杂环的不对称N-H键插入反应，收率良好，对映选择性最高可达99%。更为难得的是，用这一方法合成的3fa作为起始原料，经过简单的三步可以合成5-HT6受体拮抗剂。这意味着该方法有潜力在生物活性分子的合成及修饰中获得广泛应用。

Enantioselective Palladium-Catalyzed Carbene Insertion into the N-H Bonds of Aromatic Heterocycles

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, DOI: 10.1002/anie.201611845