阻转异构(Atropisomerism)在药物化学中的应用

手性药物分子的药理活性、毒性和代谢的影响一直倍受药化科学家们的重视。在早期的药物研发中，由于认知的局限，通常将无手性中心化合物当作单一构型化合物处理，轴手性与活性的关系往往被忽视。随着技术的进步与发展，人们对于“手性”的认识提升，阻转异构体可能没有手性中心，但由于σ键的旋转受阻而产生立体异构，即单键旋转受阻而形成轴手性，当旋转位阻足够大的时候，阻转异构体能够稳定存在，从而能产生光学活性现象。

从近期临床在研的大量阻转异构的活性分子，以及相关文献中出现的较多阻转异构体的案例（图1）都表明，药化科学家们已经开始重点关注轴手性对活性药物分子的影响。

图1

Laplante等选择了7个化合物利用QM（quantum mechanics）方式，计算出了不同位阻异构体的旋转能垒和互变半衰期（图2）。

图2

化合物空间位阻越大，旋转速度越慢，互变半衰期越长，自由旋转需要克服的能垒也就越高。Laplante等根据外消旋体在37° C下的半衰期不同将阻转异构体分为3类（图3）：1类(t_1/2 < 60 s)，2类(60 s < t_1/2 > 4.5年)和3类(t_1/2 > 4.5年)。

图3

当阻转异构体的互变半衰期超过1000 s时，该化合物就可以通过手性SFC（Supercritical Fluid Chromatography）的方式进行分离。这将有助于药物科学家们评估药物开发过程中阻转异构的稳定性，以及制定针对后续药物开发的计划。

药石科技拥有专业的分离纯化团队，先进的仪器设备（图4），能够提供高效的手性分离业务，可满足从毫克级到公斤级的手性分离。

图4

接下来我们通过案例来展示通过SFC进行轴手性化合物的分离。

图5

图5所示为一个API的关键中间体，通过SFC拆分（图6）后得到光学纯度值大于99.5%的单一构型的异构体（图7）。

图6

图7

我们有理由相信，在药物发现领域，通过使用SFC将阻转异构体进行分离将会越来越普及，轴手性化合物的研究也将在药物开发中得到越来越多的重视。可以预想轴手性化合物在新材料、能源、农药等领域的实际应用将变得更加普遍，并展现出更广泛的应用前景。

1.LaPlante, S. R.; Edwards, P. J.; Fader, L. D.; Jakalian, A.; Hucke, O. Revealing atropisomer axial chirality in drug discovery. ChemMedChem. 2011, 6, 505–513

2.Mariami Basilaia; Matthew H.Chen; JimSecka; Jeffrey L.Gustafson. Atropisomerism in the Pharmaceutically Relevant Realm. Acc.Chem.Res.2022,55,2904−2919