铜盐催化芳基硼酸酯与烷基卤代烷的Suzuki偶联

自发现以来，Suzuki偶联反应迅速并被广泛用于药物分子、材料等的合成中。经典的Suzuki偶联主要是芳基硼酸（酯）与芳基卤代物（类芳基卤代物）反应，形成联芳基化合物。近年来，科学家也发展了在Ni或Co络合物催化下，芳基硼酸（酯）与烷基卤代物偶联的反应，但多数需要比较苛刻的条件、对底物中官能团的耐受性较差。而Cu催化的化学反应，多数见于Ullmann反应或者Chan-Lam反应，用于Suzuki偶联的不多，现有零星报道的反应均需要用到比较苛刻的条件、官能团耐受性较差。近日，来自东华大学的谢伟龙研究员报道了在铜盐催化下，芳基硼酯与烷基卤代物偶联得到芳烷基化合物的反应。

反应条件的优化

对配体、溶剂、铜催化剂、碱、反应温度、硼酸酯的类型进行了优化，得到了最优的反应条件：以溴化亚铜（10 mol%）为催化剂，4,4’-二苯基邻菲罗啉为配体，叔丁醇钠（2 eq.）为碱，苯为溶剂，芳基硼酸频哪醇酯与烷基卤代物在80℃反应12小时得到芳烷基化合物。

底物拓展

先是卤代烷的拓展：链状的、环状的、卤代烷、溴代烷、碘代烷均可以发生反应，但溴代烷反应优于碘代烷；多种官能团也能耐受：烯烃、炔烃、酮、酯、硫醚、酰胺。（叔卤代烷的例子没看到，大概率是不行）

其次是芳基硼酸酯的拓展：烷基、醚、硫醚、叔胺、酯基、卤素、醛、酮、氰基、三氟甲基。但芳基为嘧啶、噻吩或五氟苯基时，反应不能发生。大位阻的底物可进行反应。（含有酚羟基、醇羟基、伯胺、仲胺的底物没看到，大概率这些官能团是不能耐受的，而经典的Suzuki偶联是可以耐受这些基团的）

反应的应用

方法应用于一些天然产物或者药物分子的修饰。

反应机制研究

首先是自由基捕获实验，将自由基捕获剂TEMPO或者1,1’-二苯乙烯加入到反应体系中，生成卤代烷与自由基捕获剂连接的产物，说明反应是有自由基参与的过程。自由基钟实验显示，会生成环丙甲基重排产物烯烃，进一步说明是有自由基参与。随后制备了铜与配体的复合物，实验显示，该复合物可以催化反应的进行，说明自由基是由该复合物为前体产生。随后用紫外-可见光谱做了对照实验，显示只有优化的条件下，才会在360-640 nM区间形成明显的铜复合物吸收带，而不加其中的一种物料，均不能形成该吸收带，进一步说明铜复合物的存在。

基于上述实验和相关的文献报道，提出了反应机理：溴化亚铜先与4,4’-二苯基邻菲罗啉形成复合物A，随后与叔丁醇钠交换，形成B，接着芳基硼酸酯插入复合物中，形成C。C与卤代烷反应，形成复合物D和烷基自由基。烷基自由基进一步与D形成络合物，最后新键形成和催化复合物A的重新生成。（该反应机理是存疑的：反应条件优化时，用CuCl的收率是很低的，只有9%，说明大概率复合物中的Br变成Cl后，活性是很弱的。然而，很多氯代烷底物收率却不错，按照作者提出的反应机理，氯代烷反应后，最终重新生成的复合物A中是Cl而不是Br，却能继续催化反应进行。所以矛盾，是不是？）

总结

来自东华大学的谢伟龙课题组发展了CuBr催化下，芳基硼酯与烷基卤代物偶联得到芳烷基化合物的反应。

优点：很多芳基硼酸酯和卤代烷底物可以购买得到，即使无法购买，合成方法很多、也很成熟；配体、碱、CuBr都很容易买到，很便宜；反应条件很温和、官能团耐受性较好。

缺点：对活泼基团不耐受；无立体选择性（正文中有提到筛选了手性配体，仍旧得不到好的立体选择性）；反应机理不明确。叔卤代烷大概率是不反应的；假如叔卤代烷可以适用的话，就更厉害了，就可用于构建很多季碳中心。

参考文献：

J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 28146−28155. DOI: 10.1021/jacs.3c10628