基于NHC活化、Photoredox机制下醇类与芳基卤sp2-sp3碳碳偶联反应

图二 NHC与醇类加成物

（图片引自Macromolecules 2006,39,5617）

MacMillan课题组基于上述的启发，以NHC为活化试剂，其与醇类的加合物经Photoredox SET氧化、β断裂得到烷基自由基，然后与芳基卤在镍催化下得到交叉偶联产物。上述反应底物适用性广，伯醇、仲醇、叔醇类底物均能被活化，而且可兼容多种常见药物化学官能团，如羧酸、三级胺、酮、酯等结构。

反应开发

如上述设想，NHC与醇的加合物3在Photoredox条件下经SET氧化得到N正离子自由基7，然后在碱的作用下脱除质子，得到α-氨基自由基8，C-O键β断裂后得到烷基自由基10和副产物carbamate 9，烷基自由基10参与到经典的镍催化自由基偶联历程中，得到终产物16。

值得一提的是，NHC配体的选择非常关键。NHC配体与醇的加合物为动态平衡状态，因此很容易解离得到游离NHC，然后与反应体系中的金属配位，筛选的NHC配体中，只有17能够以优异的收率得到目标产物，将苯环上添加两个叔丁基后，产率能够进一步提高。关于NHC配体的优化逻辑可参见原始文件以及SI。

底物适用性探索

与此同时，芳基卤的底物拓展试验显示，上述条件可适用于多种芳环体系，如苯环类、芳杂环类，邻位配位基团取代对该反应的影响有限，而且上述也能够耐受多种冠能团，如炔基、酯基、羟基、氨基类。

醇类作为来源最为广泛的有机化合物，由于其牢固的C-O键，因此难以直接用于偶联反应中，基于NHC活化、Photoredox机制下醇类与芳基卤sp²-sp³碳碳偶联反应，可实现多种底物类型的醇类-芳基卤交叉偶联，而且能够耐受多种官能团，是进行药物化学修饰非常有用的化学工具。

Metallaphotoredox enabled deoxygenative arylation of alcohols. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03920-6.