药物化学：炔基在化合物优化中的应用与性质特点

背景介绍

图一乙炔基

（图片引自J. Med. Chem. 2020, 63, 5625−5663）

炔基的线性结构特征使其可以作为刚性spacer用于连接药效团。炔基中的π电子可以与相关的芳香氨基酸形成π-π作用，因此也可以作为芳环的等排体。此外炔基也可以作为卤素、氰基、酰胺、环丙基、乙基等结构的等排体，用以调节化合物的选择性、活性以及成药属性。然而需要注意的是，末端炔存在代谢酶不可逆抑制的风险。

炔基在药物修饰中的应用

GPR40的内源性配体为中长链不饱和脂肪酸，如二十碳五烯酸EPA、二十二碳六烯DHA、亚麻油酸等，礼来在LY2881835等GPR40激动剂分子的开发中，在脂肪酸β位引入线性的炔基取代基，增强其与Binding Pocket的结合性。一方面化合物的GPR40活性得到了明显的提升，另一方面缓解了由于β氧化而带来的代谢稳定性问题。

吉非替尼（阿斯利康，2002年上市）是首个上市的EGFR抑制剂，其分子结构中的氯原子与Leu88中的羰基形成Halogen bonding，后续上市的厄洛替尼（Pfizer，2004年）将氯原子替换为炔基，对EGFR2的活性以及选择性有了非常明显的提升。如前文所述，炔基可以作为卤素等基团的电子等排体，厄洛替尼就是非常典型的案例。

伊马替尼是最早上市的BCR-ABL激酶抑制剂，随着用药时间的推移，部分患者显现出耐药性问题（Thr315Ile）。由于Ile（异亮氨酸）相比Thr（丝氨酸）更大、更亲脂的残基，因此使得伊马替尼与Binding Pocket的结合活性降低。将伊马替尼中的NH linker替换为更加刚性、线性的炔基linker，克服了Ile突变带来的binding活性下降的问题。Ponatinib虽然能够克服Thr315Ile突变带来的耐药性问题，但是其对野生型的BCR-ABL也有非常好的活性，从而带来了一系列的副作用。

上述的实例中，通过炔基的线性结构特征、电子轨道特征等，改善化合物的活性、选择性属性。另一方面，炔基也可用于对化合物的DMPK属性进行优化，如代谢稳定性（图三中GPR40抑制剂的优化）、口服生物利用度等。化合物7是人鼻病毒3C蛋白酶抑制剂，其血浆半衰期只有1.4 hr，溶解度只有25 ug/mL，将7中的苄基用炔基替换后，化合物的活性略有下降，但半衰期和溶解度得到了非常大的提升。

（图片引自J. Med. Chem. 2020, 63, 5625−5663）

（图片引自J. Med. Chem. 2020, 63, 5625−5663）

肝脏是药物代谢的主要器官，尤其是CYP450系统，末端炔经CYP450代谢时产生的一些活性中间体，可能会与相关代谢酶发生不可逆的结合作用，从而导致CYP抑制，带来潜在DDI风险，因此在应用炔基进行药物结构修饰时，需要时刻警惕潜在的CYP抑制风险。

炔基作为药物修饰中经常会用到的结构，其特殊的空间结构特征（线性）、电子属性（π电子系统）是一系列常见药效结构的电子等排体，如卤素、酰胺、氰基等，可以作为药效团，也可以作为刚性、线性Linker，不仅可以用于优化化合物的活性、选择性，同时在化合物DMPK属性的改善中也能有一定的效果，但需要高度注意炔基潜在的CYP抑制风险。更为详尽、具体的信息参见参考文献。

Acetylene Group, Friend or Foe in Medicinal Chemistry. https://dx.doi.org/10.1021/acs.jmedchem.9b01617.