吡啶4位的选择性官能团化反应

卤原子的引入能显著提高活性分子的成药性，卤素是仅次于碳、氢、氧、氮，存在于药物分子中最多的元素，目前超过 40%的上市小分子药物中含有卤素原子（J. Med. Chem. 2014, 57, 9764）。因此卤化反应也成为药物研发的常用策略（Drug Metab. Lett. 2011, 5, 232）。吡啶骨架是FDA批准药物中第二常见的氮杂环，存在于10%的上市药物中。此外，吡啶在配体、有机催化剂和材料领域都具有重要用途。因此，吡啶的选择性官能团化反应具有重要的研究意义（图 1A）。团队一直致力于发展高效、绿色、经济的活性分子卤化修饰方法，前期分别开发了新颖的路易斯碱催化剂和溶剂化策略，实现了多种芳烃的卤化反应（Nat Catal. 2020, 3, 107; Nat. Commun. 2021, 12, 3873；CCS Chem. 2020, 2, 566；J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 13415）。该研究进一步实现了挑战性吡啶衍生物4位的选择性官能团化反应（图 1B）。该方法利用DABCO的占位效应和三氟甲磺酸酐的活化作用，以无机卤化物为卤源，原料廉价易得，操作简单，高选择性地实现了吡啶4位氯化、溴化、氟化反应。此外，该方法还能一步实现C-N、C-O、C-S和C-P键的高效构建。

▲图1 研究工作概述

该反应体系能够应用于多种吡啶类配体、药物分子的后期修饰中（图 2）。吡啶、联吡啶、三联吡啶、噁唑啉、菲啰啉等配体都能以高选择性得到相应的官能团化修饰产物。缓泻药物比沙可啶、治疗癫痫类药物吡仑帕奈以及杀虫剂吡丙醚等上市药物也能以高区域选择性和收率获得对应的官能团化修饰产物。该方法还成功应用于青蓝霉素E和杀菌剂的药物合成中，缩短了这两个药物的合成路线。