ADCs作为一种新型的生物制剂，在肿瘤治疗方面具有巨大的潜力。抗体药物偶联物 (ADC) 是一种混合疗法，将细胞毒性有效载荷直接靶向递送至所需的作用部位，以提高疗效并最大限度地减少脱靶效应。ADC 由三个基本成分组成——识别目标抗原的抗体、小分子细胞毒性药物和连接两者的化学连接子。
ADCs作为一种新型的生物制剂，利用抗体对癌细胞的高度特异性选择性，使细胞毒素能够更精确地靶向癌细胞，从而提高治疗效果并减少药物的副作用。
自 2000 年 Mylotarg（gemtuzumab ozogamicin）首次获得批准以来，在 ADC 技术的发现、开发和制造方面取得了众多进展。
Mylotarg
2019 年至 2022 年间，8 个 ADC 获得 FDA 批准。2022 年，57 个新 ADC 进入 Phase 1 临床试验，与 2021 年相比增加了 90%。此外，2022 年启动了 249 项评估ADC 的临床试验，与 2021 年相比增加了 35%。
已批准、有效和已终止的临床阶段 ADC 计划
ADC是近年来研究领域内最为热门的肿瘤治疗方法之一。抗体工程技术可以使ADC更加均一和稳定，且新一代的ADC药物正在临床试验中，有望提高治疗效果和安全性。此外，随着对更多肿瘤特异性抗原靶点的研究以及对肿瘤细胞毒性药物释放机制的深入了解，ADC在肿瘤治疗领域呈现出爆炸式的发展态势。
但是，ADC在应用中也面临着一些挑战和制约点。有效载荷可能会逃逸或者在细胞外散布，产生全身毒性，从而影响治疗效果和安全性。此外，抗体稳定性和规模化生产等方面的工艺复杂，制备成本较高，这也限制了其在临床上的推广和应用。
抗体
单克隆抗体是 ADC 疗法中的靶向剂。为 ADC 疗法开发成功的抗体首先需要确定在靶细胞上普遍存在而在正常组织中不存在的抗原，以便能够特异性靶向肿瘤。在过往的研发过程中发现，严重的 ADC 副作用可能是由不相关细胞类型上的抗原表达引起的。例如，心脏组织中的 HER2 表达可导致基于曲妥珠单抗的 ADC 的心脏毒性。
ADC作用机制
抗原选择好之后，针对所需靶标开发抗体。抗体能否有效诱导受体介导的内吞作用对于 ADC 的有效性至关重要。批准的 ADC 中的大多数抗体属于 IgG1 同种型，IgG4 是使用的第二种同种型（例如 Mylotarg 和 Besponsa）。为了尽量减少免疫原性，这些抗体均已进行人源化改造，只有一种已获批准的嵌合ADC（Adcetris）除外。由于药物偶联可以与天然氨基酸残基发生，因此需要进行复杂的抗体工程改造。ADC的开发涉及复杂的生产工艺和高成本，因此需要借助专业机构的支持来实现ADC的商业化生产。
有效载荷
在 ADC 开发与生产过程中，有效载荷的选择至关重要。我们需要考虑多种因素，包括溶解度、共轭适应性、稳定性和效力。同时需要确保药物具有足够的亲水性，以便在水性条件下与抗体偶联，并且确保所得到的偶联物的稳定性。
考虑到许多潜在药物的溶解度较低，可以使用亲水性连接体进行改善。此外，需要确保有效载荷带有适当的化学功能手柄，例如胺，以允许与抗体结合。当然，研发过程中必须谨慎考虑修改功能基团对药物效力的影响。最后，需要确保在循环和细胞处理过程中，有效载荷保持稳定，以保证在达到细胞溶质目标后维持其功效。
ADC 具有位点特异性递送的优势，这使得我们能够使用具有高效力但毒性较大的药物，这些药物通常无法作为单一药物使用。根据临床批准的 ADC 的药物类别包括加利车霉素（Mylotarg 和 Besponsa）、mertansines（Kadcyla）、auristatins（Adcetris、Polivy 和 Padcev）和camptothecins（Enhertu 和 Trodelvy）。
用于 ADC 的有效负载
连接子
连接子在ADC的制备中扮演着至关重要的角色。首先，连接子确保药物和抗体之间的稳定结合，从而防止在循环过程中过早地释放药物。其次，当ADC定位于疾病细胞后，连接子可以促进药物的释放。
根据其释放机制，连接子可分为两类：可切割和不可切割。不可切割的连接子依赖于抗体在内吞到溶酶体后的降解，从而在连接子仍然共价连接的情况下释放药物，如Kadcyla。相比之下，可切割的连接子更为普遍，其药物释放机制包括酸性pH水解、硫醇还原和蛋白酶裂解等几种方式。其中，溶酶体中的酶对二肽（如缬氨酸-瓜氨酸）的特异性识别是最常见的裂解机制，导致药物的释放。
偶联方式
ADC的最终构建需要将接头和药物与天然抗体结合。目前，在FDA批准的ADC产品中，共有两种偶联方法：(1) 赖氨酸偶联和 (2) 半胱氨酸偶联。
赖氨酸偶联中，接头上的活化N-羟基琥珀酰亚胺酯会与ADC表面上靠近的赖氨酸残基反应，产生稳定的酰胺键。同样地，天然的半胱氨酸通常用于缀合。首先，链间二硫键被还原以提供游离半胱氨酸以供缀合使用。接下来，侧链硫醇经过迈克尔加成反应，与带有马来酰亚胺悬垂物的接头中的亲电性丙烯酰基结合，形成稳定的连接。半胱氨酸偶联的潜在优势包括更可控的药物抗体比例（DAR）和更均一的产品。
赖氨酸和半胱氨酸偶联 ADC 的偶联和溶酶体裂解机制
ADC是由抗体、药物和链接剂组成的分子，因此选择合适的抗体是ADC开发中非常重要的一步。
ADC药物中的抗体
ADC药物中使用的抗体类型主要基于抗体的生物学功能，通常可以分为五类。其中，IgA和IgM是免疫球蛋白的二聚体和五聚体，具有较大的分子量和较弱的渗透能力；IgD循环不稳定；IgE在人体内分布较稀少。因此，IgG成为构建ADC药物的理想选择，因为它既具有适中的分子量和数量，又具有较长的半衰期和一定的肿瘤渗透能力。
IgG可分为4个亚类，其中IgG1是ADC药物中最常见的类型。在选择亚类时，需要考虑肿瘤靶点的类型以及由抗体Fc段效应产生的影响。例如，对于一些在肿瘤细胞中独有或特异性高的靶点，选择IgG1作为ADC药物的载体可以提高免疫效应；而对于非肿瘤细胞特有的靶点，则需要优先考虑IgG2或IgG4作为ADC药物的载体，以减少ADCC/CDC可能带来的毒副作用。
抗体来源可以分为鼠源抗体、嵌合抗体、人源化抗体和全人源抗体。早期的抗肿瘤治疗使用鼠源抗体，但因存在人体抗鼠抗体反应等问题而终止。嵌合抗体保留了鼠源抗体的可变区和人源抗体的恒定区，人源化抗体进一步降低了鼠源抗体在抗体中的比重。使用人源化抗体和全人源抗体可以降低外源性抗体的免疫原性，并延长抗体的半衰期。目前，ADC药物通常采用人源化抗体和全人源抗体。
常用ACD药物中的抗体
以下是一些常用的ACD中的抗体以及它们的特点和应用：
Trastuzumab：Trastuzumab是一种人源化单克隆抗体，能够结合HER2受体，这种受体在某些癌症中过度表达。它已被批准用于HER2阳性乳腺癌和胃癌的治疗。
Rituximab：Rituximab是一种人源化的单克隆抗体，能够结合CD20受体，该受体主要在B细胞中表达。它已被批准用于非霍奇金淋巴瘤（NHL）的治疗。
Ado-trastuzumab emtansine（T-DM1）：T-DM1是一种抗体-毒素偶联物，是将Trastuzumab与毒素结合在一起的产物。它被用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌。
Brentuximab vedotin：Brentuximab vedotin是一种抗体-毒素偶联物，它结合CD30受体，该受体在霍奇金淋巴瘤和T细胞淋巴瘤中高表达。它已被批准用于霍奇金淋巴瘤和T细胞淋巴瘤的治疗。
Inotuzumab ozogamicin：Inotuzumab ozogamicin是一种抗体-毒素偶联物，它结合CD22受体，该受体主要在B细胞中表达。它已被批准用于B细胞急性淋巴细胞白血病的治疗。
Gemtuzumab ozogamicin：Gemtuzumab ozogamicin是一种抗体-毒素偶联物，它结合CD33受体，该受体主要在急性髓系白血病（AML）的白血病干细胞中表达。它已被批准用于AML的治疗。
抗体在抗体偶联药物开发与生产过程中扮演着至关重要的角色。首先，抗体是ADC药物的关键组成部分之一，ADC药物的治疗效果取决于抗体的选择和质量。因此，需要生产高品质的抗体产品，以确保ADC药物具有高度的特异性和亲和性，同时具有适当的药代动力学和药效学性质。
其次，抗体在ADC药物的临床开发和商业化中具有重要的作用。抗体的安全性和效力是临床试验和市场上使用ADC药物的关键指标之一。此外，抗体还需要在商业化生产过程中批量生产和维护质量的稳定性，以确保其长期的市场竞争力。
最后，抗体产品作为药物开发和检测试剂，在ADC药物开发过程中是不可或缺的。抗体可以作为靶向分子，用于筛选和评估潜在的ADC候选药物。在ADC药物生产过程中，抗体产品也可以用于优化生产过程和检验产品质量。
因此，抗体产品的选择、生产和质量控制是ADC药物开发和生产过程中至关重要的环节。只有通过高品质的抗体产品，ADC药物才能具有良好的治疗效果，并在市场上获得成功。
参考文献：
Tumey L N. Antibody-Drug Conjugates[M]. Springer US, 2020.
Drago J Z, Modi S, Chandarlapaty S. Unlocking the potential of antibody–drug conjugates for cancer therapy[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2021, 18(6): 327-344.
标签： ADC
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