氟代Bicyclo[1.1.1]pentanes（BCP）的合成及其药化性质

背景介绍

图一 BCP结构在药物化学中的应用

图二 氟取代BCP结构

氟化策略是药物设计中经常用的另外一种手段，通过氟取代可以调节化合物的PKa，对于代谢敏感位点，氟代之后化合物的半衰期属性也会得到相应的改善，氟代BCP结构是一种非常有潜力的药化修饰砌块，然而BCP属于高张力的烃类结构，因此常规的氟化策略难以奏效，若干知名化学家尝试氟代BCP的合成，均未能得到理想的结果，来自Eamine的化学家通过含氟卡宾插入的策略，成功实现了氟代BCP的合成。

表一 基于bicyclo[1.1.0]butane（BCB）的BCP氟化策略

图三 氟取代BCP的大量合成

如前所述，将关键中间体5经四氢铝锂还原后，可以得到羟基类衍生物。将5氧化之后则可以得到酸酯类砌块。将5水解后经Curtis重排，可以得到胺类砌块或酸胺类砌块，上述衍生化可以满足药物化学中各种复杂接头的需求。

图五 氟代BCP在药物化学中的应用

BCP结构由于其较高的环张力，相比于简单的四元环，虽然结构增加了一个碳，但化合物的ClogP是降低的，这对提高化合物的溶解性等属性具有非常明显的效果，当在BCP的结构中再引入一个氟原子后，在实际测试的pKa数据中也能发现上述这一特征。

图六 氟取代BCP

苯环的生物电子等排体结构近年来在药物设计中应用越来越广泛，BCP是其中最有代表性的结构之一，而氟代BCP结构合成新方法的发现，则丰富了此类结构的多样性和可选性，在进行化合物属性优化时，值得一试。

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