基于吡咯醇类配体的铜催化大位阻C-N偶联反应

背景介绍

C-N偶联反应是新药研发以及药物合成领域中非常重要的反应类型，常见的反应策略有钯催化偶联反应（Buchwald Coupling）、铜催化偶联反应（Ullmann coupling）、SNAr取代以及Chan-Lam偶联等，每种反应策略各有优劣势，总体上大部分情况下会优先尝试Buchwald Coupling（较为丰富的配体选择以及各种商业化的Pre-Catalyst），酰胺类、磺酰胺类、唑类等则可以考虑优先尝试Ullmann coupling。

图一 常见Ullmann反应的配体及条件

相较于Buchwald Coupling，Ullmann Coupling以铜作为催化剂，胺类、氨基酸类或者酰胺类作为配体，因此成本更为低廉，配体的稳定性也更好（膦配体的氧化稳定性问题），随着各种新型配体的出现，Ullmann反应的条件也越来越温和，底物适用性也越来越广，然而大位阻底物的铜催化C-N偶联仍然鲜有报道。

大位阻Ullmann偶联反应的开发：

图二 大位阻Ullmann配体开发思路&流程

由于铜催化在成本以及环境上的优势，艾伯维（AbbVie）的化学家们希望能够开发出适用于大位阻底物的偶联反应条件，基于上述的设想对艾伯维内部超百万个分子进行“Ligand like”的虚拟筛选以及人工挑选，得到54个合适的化合物用于HTS实验，最终确认吡咯醇类衍生物L1可以有效促进大位阻底物的铜催化C-N偶联。

图三 反应条件的优化

在得到优选配体后，以邻卤甲苯和大位阻胺为标准底物对反应条件进行优化。当不加任何添加物时，产物中有相当比例的C-O偶联二苯醚副产物1a，添加分子筛后，醚类副产物的比例有所下降，但反应转化率变低，推测由于在碱性高温条件下，配体L1降解生成L1’，而L1’会抑制该反应的进行。降低反应温度虽然能够缓解配体降解的情况，但反应速率也会下降。基于上述推测，向反应体系中加入合适的还原试剂，或许能够改善这一问题。随后对大量的还原剂筛选后发现HE（Hantzsch ester）能够明显提高反应的效率，当加入1当量的HE后，目标产物的收率能达到80%以上。与此同时，对L1结构的改造，得到了反应效率更高的配体L7。

图四 底物适用探索

底物适用性探索证明该方法在大位底物的C-N偶联中具有非常好的效果，即使是2,6-二甲基碘苯与2,6-二甲基苯胺这种大位阻底物，仍然能够实现31%的分离收率（26）。对溴、碘双卤素取代底物中，其化学选择性大于20:1，基本上只生成碘偶联产物。另外在药物化学中常用的杂环体系，如噻吩、吡啶、吡唑等结构，也能得到满意的反应效果（细节部分参见Ref 1）。

动力学研究&反应改进：

上述反应虽然能够以比较理想的收率实现大位阻底物C-N偶联反应，但反应体系较为复杂，需要加入分子筛、还原剂HE以及不溶性的碱磷酸钾，因而在大规模应用时，局限较大（如大位阻芳胺类化合物库的合成、Process Chemistry），因此有必要进行更进一步的改进与优化。

采用TSR（temperature scanning reaction）对反应进行动力学研究，发现其反应速率的迸发与温度相关度有限，即使在室温下也能实现。另外反应迸发速率/催化剂浓度呈正相关关系，当达到一定浓度后，反应迸发速率基本不变。上述的结论显示，反应的速率可能受到催化剂以外的因素影响，推测可能是不溶性碱K₃PO₄的溶解速率，是限制反应速率的关键。

图五 配体-金属配位效率研究

Ullmann反应中的配体，大多以双阴离子的模式与一价铜配位形成活性催化剂，如马大为教授的草酰胺类配体、Buchwald教授的N¹,N²-diphenylbenzene-1,2-diamine配体等，因此碱的存在对反应非常重要，配体需要在碱作用下去质子化形成双阴离子，然后与金属形成活性催化剂。因此将不溶性的碱磷酸钾替换成合适碱性的可溶性碱，有望进一步改善反应的效率。

图六 室温大位阻Ullmann偶联

基于上述分析结论，对一系列的可溶性有机碱进行筛选，发现以邻叔丁基苯酚钾为碱，并添加适量的邻叔丁基苯酚，即使在室温下也能实现上述偶联反应，由于更为温和的反应温度，因此也不用额外添加HE，简化了反应的操作流程。底物适用性探索显示，大多数的底物均能得到较理想的分离收率（细节部分可参见Ref 2）。

总结

大位阻C-N偶联是药物化学中经常会遇到的合成难题，以吡咯醇类为配体的铜催化C-N偶联反应，是对钯催化类C-N偶联的重要补充，迭代后的反应条件更加温和、操作更为简便，可适用于多种场景，如化合物库合成、工艺合成等，而更为低廉的成本也是该方法非常有吸引力的另一个方面。