羰基-羰基的交叉复分解反应，选择性构建Z-或E-式烯烃

鉴于羰基和烯烃在有机合成中的重要性，从机理上研究它们之前的相互转化受到了化学家们的广泛关注。烯烃的复分解反应是一个重要的例子，其中两个烯烃在结构上发生重组。虽然目前已报道的方法可以实现烯烃的交叉反应，但在区分两种烯烃的交叉反应和自身二聚化反应方面仍然存在一定的挑战。利用烯烃-羰基的复分解反应则可以通过烯烃与羰基的交换，高化学选择性的实现转化。此外，利用羰基的复分解反应来构建烯烃也可以以一种不同机理来区分烯烃产物和羰基前体。然而，虽然烯烃/烯烃和烯烃/羰基的交叉复分解反应已有报道，但类似的两个羰基化合物的脱氧交叉偶联反应则始终未有报道。最近，中科院上海有机所张禄敏课题组与美国俄亥俄州立大学David A. Nagib课题组联合发展了两种羰基交叉复分解的反应策略，实现了一种醛与另一种醛或酮的化学选择性和立体选择性结合，高效构建了一系列Z-或E-式烯烃（Fig. 1）。

（图片来源：Nat. Chem.）

首先，作者选择醛A作为模板底物，通过ZnBr₂ (2 mol%)催化下原位BzBr (1.2 equiv)加成得到稳定的α-OBz溴中间体。随后其经历的锌插入得到烷基锌卡宾体A’，并与另一分子醛B在FeCl₂ (10 mol%), PPh₃ (2.0 equiv)，THF/DMF中室温反应12小时可以以良好的Z-式选择性，93-99%的产率得到相应的烯烃1-7 （Table 1）。

（图片来源：Nat. Chem.）

随后，作者进一步探索了醛的E-式选择性交叉复分解反应（Table 2）。通过一系列反应尝试，作者发现当使用醛A (0.2 mmol, 1 equiv.), ZnBr₂ (2 mol%), BzBr (1.2 equiv.)在CH₂Cl₂ (0.2 ml)中-10 °C反应2 h后加入醛B (1 equiv.), CrCl₂ (50 mol%), dtbbpy (10 mol%), Mn (2 equiv.), LiI (3 equiv.), Me₃SiCl (2 equiv.) 在THF (2.5 ml) 中 60 °C 反应12 h可以以95%的产率得到烯烃产物8（>10:1交叉选择性；> 20:1 E:Z立体选择性）。

（图片来源：Nat. Chem.）

为了探索Cr-催化羰基交叉复分解的合成应用，作者以多种不同的醛作为供体(A)和受体(B)对反应进行了考察（Fig. 2a）。实验结果表明此转化对不同的醛具有良好的兼容性，包括线性(9-12)和支链(13-20)的醛均可作为受体(B)参与反应，以53-98%的产率得到相应的E-烯烃产物9-20（>10:1交叉选择性；> 20:1 E:Z立体选择性）。其中包括甲醛、氘代乙醛、香茅醛以及药物相关的小环和杂环均可兼容。此外，大立体位阻基团（叔丁基、金刚烷基）同样具有良好的耐受性（19和20）。相反，芳基醛和杂芳基醛同样具有较高的反应效率和交叉选择性，但立体选择性相对较差（21-27；33-98%）。值得注意的是，酮类也可以作为有效的受体实现转化（28-34；48-81%），由此进一步证明了体系的兼容性。

为了进一步考察此体系的普适性，作者对此类交叉复分解中供体A的兼容性进行了探索（Fig. 2b）。实验结果表明甲醛（35）、连有烯烃（36）或卤素的醛（37）、具有立体位阻、α-取代以及可烯醇化的醛（38-40）均可顺利实现转化，以33-91%的产率得到相应的产物。此外，此体系对复杂分子同样可以兼容，以46%的产率得到41。值得注意的是，利用同时具有醛和酮的底物发生此关环复分解反应可以以41%的产率得到α-pinene 42（Fig. 2c）。

（图片来源：Nat. Chem.）

为了深入理解反应机理，作者进行了控制实验（Fig. 3），并得出如下结果：1）使用其它的复分解反应体系，如Co-催化的卡宾二聚（Fig. 3a）以及Ti-介导的McMurry偶联（Fig. 3b），均未观察到良好的交叉选择性；2）在Cr-催化的羰基交叉复分解中，具有良好的交叉选择性。且当存在醛和酮两种受体时，醛会优先发生偶联（Fig. 3c）；3）在不存在醛受体的条件下，作者分别分离出了关键的磷中间体46（96%）和双还原的中间体47（25%）（Fig. 3d）。

基于上述实验结果，作者提出了所发展出的两种策略可能的反应机理。1) Fe-催化的卡宾/叶立德策略：首先，醛A在ZnBr₂存在下被BzBr原位活化得到α-OBz溴中间体I。随后，锌插入I得到卡宾体II。接下来，卡宾体II与铁催化剂发生转金属化得到α-OBz有机铁中间体III，并发生快速的α-消除形成铁卡宾中间体IV。最后，当卡宾转移到Ph₃P时，形成叶立德中间体 V（观察到其质子化类似物46），其可以与醛B化学选择性的结合形成Z-烯烃，同时回收Fe催化剂。2）Cr-催化羰基交叉复分解策略：α-OBz溴中间体I经历Cr(II)的化学选择性还原得到Cr卡宾体VI。第二个Cr-介导的还原产生关键的偕二铬中间体VII，它使醛B发生脱氧烯基化得到E-烯烃和氧化铬。最后，通过Mn、LiI和TMSCl的结合， CrO_n被还原为Cr(II)，从而完成催化循环。

（图片来源：Nat. Chem.）

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